Торговое наименование: Дабиксом
Международное непатентованное наименование: Дабигатрана этексилат
Лекарственная форма: капсулы
Состав
Действующее вещество: дабигатрана этексилат.
Каждая капсула содержит 110 мг дабигатрана этексилата, что соответствует 126,87 мг дабигатрана этексилата мезилата и 294,06 мг дабигатрана субстанции-пеллеты.
Вспомогательные вещества: Винная кислота, Гипромеллоза, Гипролоза, Тальк
Состав капсулы:
Крышечка и корпус: Титана диоксид (Е171), Индигокармин (Е132), Каррагинан, Калия хлорид, Гипромеллоза, Вода очищенная
Состав чернил: Шеллак, Этиловый спирт безводный(1), Изопропанол(1), Бутанол(1), Пропиленгликоль(1), Аммиака раствор концентрированный(1), Железа оксид черный (Е172), Калия гидроксид, Вода очищенная (1)
(1) Этиловый спирт безводный, изопропанол, бутанол, пропиленгликоль, аммиака раствор концентрированный, вода очищенная не присутствуют в капсуле, выпариваются при нанесении.
Описание
Капсулы № 1. Крышечка и корпус капсулы – синего цвета. На корпус капсулы черными чернилами нанесена надпись «110». Содержимое капсулы: пеллеты от желтовато-белого до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа: антитромботические средства; прямые ингибиторы тромбина
Код АТХ: B01AE07
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Дабигатрана этексилат является низкомолекулярным, не обладающим фармакологической активностью предшественником активной формы дабигатрана. После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в дабигатран. Дабигатран является мощным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина и основным активным веществом в плазме крови.
Так как тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Дабигатран оказывает ингибирующее воздействие на свободный тромбин, тромбин, связанный с фибриновым сгустком, и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.
Фармакодинамические эффекты
В экспериментальных исследованиях на различных моделях тромбоза у животных in vivo и ex vivo подтверждено антитромботическое действие и антикоагулянтная активность дабигатрана после внутривенного введения и дабигатрана этексилата – после приема внутрь.
Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта. Дабигатран удлиняет АЧТВ, ЭВС и ТВ.
Калиброванное количественное определение рТВ обеспечивает оценку концентрации дабигатрана в плазме крови, которую можно сравнить с ожидаемыми концентрациями дабигатрана в плазме крови. Если калиброванное количественное определение рТВ демонстрирует концентрацию дабигатрана в плазме крови на уровне или ниже предела количественного определения, следует рассмотреть возможность дополнительных исследований коагуограммы, таких как ТВ, ЭВС или АЧТВ.
ЭВС может обеспечить прямое определение активности прямых ингибиторов тромбина.
Определение АЧТВ широкодоступно и дает приблизительное представление об интенсивности антикоагуляции, достигаемой посредством дабигатрана. Тем не менее, определение АЧТВ имеет ограниченную чувствительность и не подходит для точной количественной оценки антикоагулянтного эффекта, особенно при высоких концентрациях дабигатрана в плазме крови. Хотя высокий показатель АЧТВ следует интерпретировать с осторожностью; высокий показатель АЧТВ указывает на то, что пациент получает антикоагулянты.
В целом можно предположить, что такие показатели антикоагулянтной активности могут отражать сывороточные концентрации дабигатрана и могут служить руководством для оценки риска развития кровотечения, т. е. превышение 90-го процентиля минимальных сывороточных концентраций дабигатрана или анализа коагулирующей активности, такого как АЧТВ, измеренного на минимальном уровне, считается связано с повышенным риском развития кровотечения.
Средняя геометрическая Сmax дабигатрана в плазме крови в равновесном состоянии, измеренная примерно через 2 часа после получения дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки, составляла 175 нг/мл с диапазоном 117-275 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентилей). Средняя геометрическая Сmin дабигатрана в плазме крови, измеренная в утренние часы в конце интервала дозирования (т. е. через 12 часов после приема внутрь дабигатрана 150 мг в вечерние часы), составила в среднем 91,0 нг/мл с диапазоном 61,0-143 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентилей).
Для пациентов с НФП, получающих лечение с целью профилактики инсульта и системных тромбоэмболий в виде дабигатрана этексилата 150 мг два раза в сутки:
90-й процентиль концентрации дабигатрана в плазме крови, измеренный на минимальном уровне (через 10-16 часов после приема предыдущей дозы), составил около 200 нг/мл;
ЭВС на минимальном уровне (через 10-16 часов после приема предыдущей дозы), превышающее ВГН примерно в 3 раза, относится к наблюдаемому 90-му процентилю удлинения ЭВС на 103 секунды;
отношение АЧТВ, превышающее ВГН в 2 раза (пролонгация АЧТВ примерно на 80 секунд) на минимальном уровне (10-16 часов после приема предыдущей дозы), отражает 90-й процентиль наблюдений.
У пациентов, получавших лечение ТГВ и ТЭЛА (дабигатрана этексилат 150 мг два раза в сутки), средняя геометрическая Сmin дабигатрана, измеренная в течение 10-16 часов после приема дозы в конце интервала дозирования (т. е. через 12 часов после приема дабигатрана 150 мг в вечерние часы), составила 59,7 нг/мл с диапазоном от 38,6 до 94,5 нг/мл (диапазон от 25-го до 75-го процентилей). При лечении ТГВ и ТЭЛА (дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки):
90-й процентиль концентраций дабигатрана в плазме крови, измеренный на минимальном уровне (через 10-16 часов после получения предыдущей дозы), составил около 146 нг/мл;
ЭВС на минимальном уровне (через 10-16 часов после приема предыдущей дозы), превышающее исходный показатель примерно в 2,3 раза, относится к наблюдаемому 90-му процентилю удлинения ЭВС на 74 секунды;
90-й процентиль АЧТВ на минимальном уровне (10-16 часов после приема предыдущей дозы) составлял 62 секунды, что в 1,8 раз превышает исходный показатель.
Данные по фармакокинетике у пациентов, получавших лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки с целью профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА, отсутствуют.
Клиническая эффективность и безопасность
Этническое происхождение
Клинически значимых этнических различий среди пациентов европеоидной расы, афроамериканцев, латиноамериканцев, монголоидной расы (пациентов из Японии и Китая) не наблюдали.
Профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с НФП, с одним или несколькими факторами риска
При длительном, в среднем около 20 месяцев, применении у пациентов с фибрилляцией предсердий и с умеренным или высоким риском инсульта или системных тромбоэмболий было показано, что дабигатрана этексилат в дозе 110 мг, назначенный два раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с НФП; также в группе дабигатрана было отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Применение более высокой дозы препарата (150 мг два раза в сутки) достоверно снижало риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином. Меньшая доза дабигатрана характеризовалась существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.
Чистый клинический эффект оценивался путем определения комбинированной конечной точки, включавшей частоту инсульта, системных тромбоэмболий, ТЭЛА, острого инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой смертности и больших кровотечений.
Ежегодная частота перечисленных событий у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, была ниже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Изменения в лабораторных показателях функции печени у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, отмечались со сравнимой или меньшей частотой по сравнению с пациентами, получавшими варфарин.
Дополнительное изучение дабигатрана этексилата в наблюдательных исследованиях у пациентов с НФП свидетельствует, что показатели эффективности и безопасности препарата в клинической практике соответствуют результатам рандомизированных исследований.
Результаты проспективного рандомизированного исследования RE-CIRCUIT продемонстрировали, что выполнение катетерной аблации у пациентов с пароксизмальной или персистирующей фибрилляцией предсердий, получающих непрерывный курс дабигатрана этексилата в дозе 150 мг (1 капсула) два раза в сутки, характеризуется меньшим риском больших кровотечений в сравнении с пациентами, у которых процедура выполнялась на фоне непрерывного курса варфарина. Различий между группами сравнения в отношении частоты комбинированной конечной точки, включающей инсульты, системные эмболии или транзиторные ишемические атаки, выявлено не было.
Пациенты, перенесшие ЧКВ со стентированием
Результаты открытого рандомизированного исследования RE-DUAL PCI продемонстрировали, что применение дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки, либо в дозе 110 мг два раза в сутки в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором у пациентов с НФП, перенесших ЧКВ со стентированием, характеризуется меньшим риском развития первичной конечной точки (большие и клинически значимые кровотечения по классификации ISTH) в сравнении с комбинированной терапией, включающей в себя варфарин в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК. При этом в отношении комбинированной конечной точки эффективности, включавшей в себя смерть, тромбоэмболические события (инфаркт миокарда, инсульт или системные эмболии), либо незапланированную реваскуляризацию, объединенная группа пациентов, получавших дабигатрана этексилат (обе дозы препарата) в комбинации с клопидогрелом или тикагрелором, не уступала по эффективности группе пациентов, получавших комбинированную терапию варфарином в сочетании с клопидогрелом или тикагрелором и АСК.
Профилактика тромбоэмболий у пациентов с протезированным клапаном сердца
В ходе клинических исследований фазы II применения дабигатрана этексилата и варфарина у пациентов, перенесших операцию по замене клапана сердца механическим протезом (недавно проведенные операции и операции, проведенные более 3-х месяцев назад), было выявлено повышение частоты тромбоэмболий и общего числа кровотечений (преимущественно за счет малых кровотечений) у пациентов, получавших дабигатрана этексилат. В раннем послеоперационном периоде большие кровотечения в основном характеризовались геморрагическим выпотом в перикард, особенно у пациентов, которым дабигатрана этексилат был назначен в раннем периоде (на 3 день) после хирургической замены клапана сердца.
Лечение ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (лечение ТГВ/ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов
Результаты клинических исследований у пациентов с наличием острого ТГВ и/или ТЭЛА, которые первоначально получали парентеральную терапию в течение, как минимум, 5 дней, подтвердили, что дабигатрана этексилат в дозе 150 мг, назначенный два раза в сутки, не уступал варфарину по эффективности в отношении снижения частоты рецидивирующего симптоматического ТГВ и/или ТЭЛА и случаев смерти, обусловленных этими заболеваниями, на протяжении 6-месячного периода лечения. У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени
В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (профилактика ТГВ/ТЭЛА)
Результаты клинического исследования у пациентов с рецидивирующим ТГВ и ТЭЛА, уже получавших в течение от 3 до 12 месяцев антикоагулянтную терапию и нуждавшихся в ее продолжении, подтвердили, что лечение дабигатрана этексилатом в дозе 150 мг два раза в сутки не уступало лечебному эффекту варфарина (р = 0,0135). У пациентов, получавших дабигатрана этексилат, кровотечения отмечались значительно реже, чем у пациентов, получавших варфарин.
В исследовании сравнения дабигатрана этексилата с плацебо у пациентов, уже получавших в течение от 6 до 18 месяцев АВК, было установлено, что дабигатран превосходил плацебо в отношении профилактики рецидивирующего симптоматического ТГВ/ТЭЛА, включая случаи смерти от неустановленной причины; снижение риска за период лечения составило 92 % (р < 0,0001).
Частота развития инфаркта миокарда во всех проводимых исследованиях при ВТЭ во всех лечебных группах была низкой.
Показатели функции печени
В исследованиях с применением активных препаратов сравнения возможные изменения показателей функции печени возникали у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, со сравнимой или меньшей частотой, чем у пациентов, получавших варфарин. В исследовании с плацебо существенного различия в отношении изменений показателей функции печени, возможно имеющих клиническое значение, между группами с применением дабигатрана этексилата и плацебо не отмечалось.
Фармакокинетика
После приема внутрь дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Расщепление пролекарства дабигатрана этексилата в результате катализируемого эстеразой гидролиза до активного вещества дабигатрана является преобладающей метаболической реакцией. Абсолютная биодоступность дабигатрана после приема дабигатрана внутрь составила примерно 6,5 %.
После приема дабигатрана внутрь у здоровых добровольцев фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме крови, при этом Cmax достигается в течение 0,5 и 2,0 часов после приема.
Абсорбция
При применении дабигатрана этексилата через 1-3 часа у пациентов после оперативного лечения отмечается снижение скорости всасывания препарата по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC характеризуется постепенным повышением амплитуды без появления высокого пика концентрации в плазме крови. Cmax в плазме крови отмечается через 6 часов после применения дабигатрана этексилата. Следует отметить, что такие факторы, как анестезия, парез желудочно-кишечного тракта и хирургическая операция могут иметь значение в замедлении всасывания независимо от лекарственной формы препарата. Снижение скорости всасывания препарата отмечается обычно только в день операции. В последующие дни всасывание дабигатрана происходит быстро, с достижением Cmax через 2 часа после его приема внутрь.
Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, однако время достижения Cmax возрастает на 2 часа.
Значения Cmax и AUC были пропорциональны принятой внутрь дозе.
При приеме дабигатрана этексилата в виде пеллет без специальной капсульной оболочки, изготовленной из гипромеллозы, биодоступность дабигатрана по сравнению с лекарственной формой в капсулах может увеличиваться примерно на 75 % при однократном приеме и примерно на 37 % при достижении равновесного состояния. Поэтому следует сохранять целостность капсул, изготовленных из гипромеллозы, при применении препарата с тем, чтобы избежать непреднамеренного повышения биодоступности дабигатрана этексилата.
Распределение
Наблюдалось независимое связывание дабигатрана с белками плазмы крови при низкой (34-35 %) его концентрации. Объем распределения дабигатрана составляет 60-70 л и превосходит объем общего содержания воды в организме, что указывает на умеренное распределение дабигатрана в тканях.
Биотрансформация
Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного внутривенного введения радиоактивно меченого дабигатрана здоровым мужчинам. После внутривенного введения радиоактивная метка дабигатрана выводилась в основном почками (85 %). Выведение через кишечник составляло 6 % от введенной дозы. Степень извлечения общей радиоактивности составляла 88-94 % от введенной дозы через 168 часов после введения дозы.
Дабигатран подвергается конъюгации с образованием фармакологически активных ацилглюкуронидов. Существуют четыре позиционных изомера, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуронид, каждый из которых составляет менее 10 % от общего количества дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов обнаруживаются только при использовании высокочувствительных аналитических методов. Как правило, дабигатран выводится в неизмененном виде почками со скоростью примерно 100 мл/мин, соответствующей скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Элиминация
Концентрация дабигатрана в плазме крови продемонстрировала биэкспоненциальное снижение со средним конечным периодом полувыведения (T1/2) 11 часов у здоровых добровольцев пожилого возраста. После многократного применения препарата конечный T1/2 составил около 12-14 часов. T1/2 не зависел от принятой внутрь дозы. T1/2 удлиняется при нарушении функции почек.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Почечная недостаточность
В исследованиях I фазы экспозиция (AUC) дабигатрана после приема внутрь примерно в 2,7 раз выше у добровольцев с умеренной почечной недостаточностью (КК 30-50 мл/мин), чем у добровольцев без нарушений функции почек.
У небольшого числа добровольцев с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-30 мл/мин) AUC дабигатрана была примерно в 6 раз выше, а T1/2 примерно в 2 раза длиннее, чем у пациентов без почечной недостаточности.
Кроме того, экспозицию дабигатрана (минимальное и пиковое значения) оценивали в проспективном открытом рандомизированном фармакокинетическом исследовании у пациентов с НФП и нарушением функции почек тяжелой степени (определяемой как клиренс креатинина [КК] 15-30 мл/мин), получающих дабигатрана этексилат 75 мг два раза в сутки.
Такой режим привел к средней геометрической минимальной концентрации (Cmin), равной 155 нг/мл (gCV – 76,9 %), измеренной непосредственно перед получением следующей дозы, и к средней геометрической Cmax, равной 202 нг/мл (gCV 70,6 %), измеренной через два часа после получения последней дозы.
Выведение дабигатрана посредством гемодиализа исследовали у 7 пациентов с почечной недостаточностью в терминальной стадии без фибрилляции предсердий. Диализ проводили со скоростью потока диализата 700 мл/мин, продолжительностью 4 часа и скоростью кровотока 200 мл/мин или 350-390 мл/мин. Это привело к снижению от 50 до 60 % концентрации дабигатрана соответственно. Количество вещества, выводимого посредством диализа, пропорционально скорости кровотока до 300 мл/мин. Антикоагулянтная активность дабигатрана снижалась по мере уменьшения его концентрации в плазме крови; процедура не влияла на соотношение фармакокинетика/фармакодинамика.
Медиана КК в исследовании RE-LY составляла 68,4 мл/мин. Почти у половины (45,8 %) пациентов в исследовании RE-LY отмечали КК > 50-< 80 мл/мин. У пациентов с нарушением функции почек средней степени (КК в диапазоне от 30 до 50 мл/мин) регистрировали в среднем в 2,29 и 1,81 раз более высокие концентрации дабигатрана в плазме крови до и после введения дозы, соответственно, по сравнению с пациентами без нарушения функции почек (КК > 80 мл/мин).
Медиана КК в исследовании RE-COVER составляла 100,4 мл/мин. У 21,7 % пациентов отмечали нарушение функции почек легкой степени тяжести (КК > 50-< 80 мл/мин), а у 4,5 % пациентов регистрировали нарушение функции почек средней степени (КК от 30 до 50 мл/мин). У пациентов с нарушением функции почек средней степени в равновесном состоянии концентрации дабигатрана до введения дозы в плазме крови в среднем были в 1,8 и 3,6 раз выше, чем у пациентов с КК > 80 мл/мин соответственно. Аналогичные значения КК были найдены в RE-COVER II.
Пациенты пожилого возраста
Специфические фармакокинетические исследования I фазы с участием пациентов пожилого возраста продемонстрировали увеличение AUC на 40-60 % и Cmax – более чем на 25 % по сравнению с таковыми у молодых добровольцев.
Влияние возраста на экспозицию дабигатрана подтвердили в исследовании RE-LY с более высокой Cmin примерно на 31 % у пациентов в возрасте > 75 лет и примерно на 22 % более низкой минимальной концентрацией у пациентов в возрасте < 65 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 65 до 75 лет.
Печеночная недостаточность
Не наблюдали изменений в экспозиции дабигатрана у 12 участников с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с 12 пациентами из контрольной группы.
Масса тела
Cmin дабигатрана были примерно на 20 % ниже у пациентов с массой тела > 100 кг по сравнению с пациентами с массой тела 50-100 кг. Большинство (80,8 %) добровольцев относились к группе пациентов с массой тела > 50 кг и < 100 кг, явных различий не отмечали. Доступны ограниченные клинические данные для пациентов с массой тела < 50 кг.
Пол
Экспозиция действующего вещества в исследованиях первичной профилактики ВТЭ была примерно на 40-50 % выше у пациентов женского пола; коррекция дозы препарата не требуется.
Этническое происхождение
Не регистрировали клинически значимые межэтнические различия между пациентами европеоидной расы, афроамериканцами, латиноамериканцами, японцами и китайцами в отношении фармакокинетики и фармакодинамики дабигатрана.
Фармакокинетические взаимодействия
Исследования взаимодействия в условиях in vitro не показали ингибирования или индукции основных изоферментов системы цитохрома P450. Это было подтверждено исследованиями в условиях in vivo на здоровых добровольцах, которые не продемонстрировали взаимодействия между этим лечением и следующими действующими веществами: аторвастатином (изофермент CYP3A4), дигоксином (взаимодействие с переносчиком для P-gp) и диклофенаком (изофермент CYP2C9).
Показания к применению
Первичная профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов, перенесших плановое тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и одним или более факторами риска, такими как перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст > 75 лет, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) (> II функционального класса по классификации NYHA), сахарный диабет, артериальная гипертензия, сосудистое заболевание (перенесенный инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или атеросклеротическая бляшка в аорте).
Лечение и профилактика рецидивов острого тромбоза глубоких вен (ТГВ) и/или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у взрослых пациентов.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин).
Активное клинически значимое кровотечение.
Заболевание или состояние с высоким риском развития обширного кровотечения, например, активное или недавно перенесенное изъязвление желудочно-кишечного тракта, злокачественное новообразование с высоким риском развития кровотечений, недавно полученные черепно-мозговая травма или травма спинного мозга, недавно проведенное хирургическое вмешательство на головном мозге, спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное варикозное расширение вен пищевода или подозрение на него, артериовенозная мальформация, сосудистая аневризма или значимая патология сосудов спинного или головного мозга.
Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например, НФГ, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин натрия, далтепарин натрия и др.), производных гепарина (фондапаринукс натрия и др.), пероральных антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением особых случаев, таких как: изменение антикоагулянтной терапии, применение НФГ в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного катетера или артериального катетера или применение НФГ во время катетерной аблации у пациентов с НФП.
Печеночная недостаточность или заболевание печени, которые могут повлиять на выживаемость.
Одновременное применение мощных ингибиторов P-gp: кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, дронедарон, такролимус и фиксированная комбинация глекапревир + пибрентасвир.
Наличие протезированных клапанов сердца, требующих назначения антикоагулянтной терапии.
Фертильность, беременность и лактация
Беременность
Данные о применении дабигатрана этексилата у беременных женщин ограничены.
В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность.
Потенциальный риск для человека неизвестен.
Препарат Дабиксом не следует применять во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует терапии дабигатрана этексилатом.
Лактация
Влияние дабигатрана этексилата на новорожденных (детей), находящихся на грудном вскармливании матерями, принимающими препарат, не обнаружено.
В период лечения препаратом Дабиксом грудное вскармливание следует прекратить.
Фертильность
Данные для человека отсутствуют.
В исследованиях на животных отмечали влияние дабигатрана этексилата на фертильность самок в виде уменьшения количества имплантаций и увеличения предимплантационных потерь при получении дозы 70 мг/кг препарата (что в 5 раз превышает уровень экспозиции в плазме крови по сравнению с таковым у пациентов). Других эффектов на фертильность у самок не отмечено. Влияния на фертильность самцов не регистрировали. В дозах, токсичных для матерей (что составляет 5-10-кратную экспозицию по сравнению с таковой в плазме крови у пациентов), у крыс и кроликов наблюдали снижение массы тела плода и эмбриофетальной жизнеспособности, а также увеличение вариабельности плода. В пренатальных и постнатальных исследованиях при дозах, токсичных для матери (что составляет 4-кратную экспозицию по сравнению с таковой в плазме крови у пациентов), наблюдали увеличение смертности плода.
Женщины с детородным потенциалом
Женщинам с детородным потенциалом следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Дабиксом.
Способ применения и дозы
Режим дозирования индивидуальный.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Безопасность дабигатрана этексилата оценивали в исследовании профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с НФП, в двух исследованиях лечения ТГВ/ТЭЛА, контролируемых по действующему препарату, и в одном исследовании профилактики ТГВ/ТЭЛА, контролируемом по действующему препарату. В этих четырех исследованиях III фазы дабигатрана этексилат получали 16 709 пациентов.
В общей сложности 22 % пациентов с НФП получали лечение с целью профилактики инсульта и системной тромбоэмболии (длительное лечение до 3 лет), 14 % пациентов получали лечение ТГВ/ТЭЛА и 15 % пациентов получали лечение с целью профилактики нежелательных реакций ТГВ/ТЭЛА.
Наиболее распространенные нежелательные явления включают кровотечения, возникающие примерно у 16,6 % у пациентов с НФП, которые получали длительное лечение в рамках профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, и у 14,4 % пациентов, получавших лечение по поводу ТГВ/ТЭЛА. Кроме того, кровотечение возникло у 19,4 % пациентов в исследовании RE-MEDY при профилактике ТГВ/ТЭЛА и у 10,5 % пациентов в исследовании RE-SONATE при профилактике ТГВ/ТЭЛА.
Поскольку популяции пациентов, получавших лечение по трем показаниям, несопоставимы, а кровотечения распределены по нескольким классам систем органов (КСО), краткое описание обширного и любого кровотечения разделено по показаниям и представлено ниже.
Несмотря на низкую частоту развития кровотечения в клинических исследованиях, возможно развитие обширного или тяжелого кровотечения и, независимо от локализации, оно может привести к инвалидизации, угрозе для жизни или даже летальному исходу.
Профилактика ВТЭ у пациентов после ортопедических операций
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: Анемия
Нечасто: Снижение уровня гемоглобина, Тромбоцитопения
Редко: Снижение уровня гематокрита
Неизвестно: Нейтропения, Агранулоцитоз
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: Реакция гиперчувствительности, Кожная сыпь, Кожный зуд
Редко: Анафилактическая реакция, Ангионевротический отек, Крапивница
Неизвестно: Бронхоспазм
Нарушения со стороны нервной системы
Редко: Внутричерепное кровоизлияние
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: Гематома, Кровотечение из раны
Редко: Кровоизлияние
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Нечасто: Носовое кровотечение
Редко: Кровохарканье
Желудочно-кишечные нарушения
Нечасто: Желудочно-кишечное кровотечение, Диарея, Тошнота, Кровотечение из прямой кишки, Геморроидальное кровотечение, Рвота
Редко: Боль в животе, Диспепсия, Изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, в том числе язва пищевода, Гастроэзофагит, ГЭРБ, Дисфагия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Часто: Нарушение функции печени/отклонение показателей функции печени от нормы
Нечасто: Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови, Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови, Повышение активности ферментов печени в плазме крови, Гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: Кровоизлияние в кожу
Неизвестно: Алопеция
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Нечасто: Гемартроз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: Урогенитальное кровотечение, включая гематурию
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: Кровотечение из места инъекции, Кровотечение из места введения катетера, Кровянистые выделения
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Нечасто: Посттравматическое кровотечение, Гематома после проведения обработки раны, Кровотечение из операционной раны, Выделения из раны после проведения процедуры, Выделение из раны
Редко: Кровотечение из места операционного доступа, Анемия в послеоперационном периоде
Хирургические и терапевтические манипуляции
Редко: Дренаж раны, Дренаж после обработки раны
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с НФП
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Часто: Анемия
Нечасто: Снижение уровня гемоглобина, Тромбоцитопения
Редко: Снижение уровня гематокрита
Неизвестно: Нейтропения, Агранулоцитоз
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: Реакция гиперчувствительности, Кожная сыпь, Кожный зуд
Редко: Анафилактическая реакция, Ангионевротический отек, Крапивница
Неизвестно: Бронхоспазм
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: Внутричерепное кровоизлияние
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: Гематома, Кровоизлияние
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: Носовое кровотечение
Нечасто: Кровохарканье
Желудочно-кишечные нарушения
Часто: Желудочно-кишечное кровотечение, Боль в животе, Диарея, Диспепсия, Тошнота
Нечасто: Кровотечение из прямой кишки, Геморроидальное кровотечение, Изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, в том числе язва пищевода, Гастроэзофагит, ГЭРБ, Рвота, Дисфагия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: Нарушение функции печени/отклонение показателей функции печени от нормы, Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови, Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови
Редко: Повышение активности ферментов печени в плазме крови, Гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: Кровоизлияние в кожу
Неизвестно: Алопеция
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Редко: Гемартроз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: Урогенитальное кровотечение, включая гематурию
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: Кровотечение из места инъекции, Кровотечение из места введения катетера
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Редко: Посттравматическое кровотечение, Кровотечение из места операционного доступа
Лечение ТГВ/ТЭЛА и профилактика ТГВ/ТЭЛА
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто: Анемия
Редко: Тромбоцитопения
Неизвестно: Снижение уровня гемоглобина, Снижение уровня гематокрита, Нейтропения, Агранулоцитоз
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: Реакция гиперчувствительности, Кожная сыпь, Кожный зуд
Редко: Анафилактическая реакция, Ангионевротический отек, Крапивница
Неизвестно: Бронхоспазм
Нарушения со стороны нервной системы
Редко: Внутричерепное кровоизлияние
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: Гематома, Кровоизлияние
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто: Носовое кровотечение
Нечасто: Кровохарканье
Желудочно-кишечные нарушения
Часто: Желудочно-кишечное кровотечение, Диспепсия, Кровотечение из прямой кишки
Нечасто: Боль в животе, Диарея, Тошнота, Геморроидальное кровотечение, Изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, в том числе язва пищевода, Гастроэзофагит, ГЭРБ, Рвота
Редко: Дисфагия
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: Нарушение функции печени/отклонение показателей функции печени от нормы, Повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови, Повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) в плазме крови, Повышение активности ферментов печени в плазме крови
Неизвестно: Гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Часто: Кровоизлияние в кожу
Неизвестно: Алопеция
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Нечасто: Гемартроз
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Часто: Урогенитальное кровотечение, включая гематурию
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Редко: Кровотечение из места инъекции, Кровотечение из места введения катетера
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций
Нечасто: Посттравматическое кровотечение
Редко: Кровотечение из места операционного доступа
Описание отдельных нежелательных реакций
Геморрагические осложнения
В связи с фармакологическим механизмом действия применение дабигатрана этексилата может быть связано с повышенным риском развития скрытого или явного кровотечения любой локализации. Симптомы и степень тяжести (в том числе летальность) будут отличаться в зависимости от локализации и обширности или длительности кровотечения и/или анемии. В клинических исследованиях кровотечения из слизистых оболочек (например, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы) наблюдались чаще во время длительного лечения дабигатрана этексилатом по сравнению с лечением АВК. Таким образом, в дополнение к адекватному клиническому наблюдению для выявления скрытого кровотечения имеет значение лабораторное исследование определения уровней гемоглобина/гематокрита. Риск развития кровотечения может быть увеличен в определенных группах пациентов, например, у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести и/или у пациентов, которые находятся на лечении препаратами, влияющими на гемостаз, или у пациентов, получающих мощные ингибиторы P-gp. Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или отека неустановленной этиологии, одышки и шока неустановленной этиологии.
При применении дабигатрана этексилата регистрировали такие осложнения кровотечения, как компартмент-синдром (синдром сдавления) и острая почечная недостаточность, вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянтную терапию, следует учитывать риск развития кровотечения. В случае развития неконтролируемого кровотечения применяется специфический препарат, нейтрализующий действие дабигатрана, – идаруцизумаб.
Профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с НФП, с одним или несколькими факторами риска
Пациенты были рандомизированы на группы: дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки и дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки; отмечали значительно меньший риск развития угрожающих жизни кровотечений и внутричерепных кровоизлияний по сравнению с таковым при применении варфарина [p < 0,05]. Обе дозы дабигатрана этексилата также демонстрировали статистически значимое снижение общей частоты развития кровотечений. Пациенты, принимающие дабигатрана этексилат в дозе 110 мг два раза в сутки, демонстрировали значительно меньший риск развития обширных кровотечений по сравнению с таковым при применении варфарина (ОР – 0,81 [p = 0,0027]). Пациенты, принимающие дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки, демонстрировали значительно больший риск обширных желудочно-кишечных кровотечений по сравнению с таковым при применении варфарина (ОР – 1,48 [p = 0,0005]). Такой эффект отмечали в основном у пациентов в возрасте > 75 лет.
Клиническая эффективность применения дабигатрана этексилата с целью профилактики инсульта и системной эмболии и снижения риска развития внутричерепного кровоизлияния по сравнению с варфарином сохраняется в отдельных подгруппах (например, пациенты с нарушением функции почек, пациенты разного возраста, пациенты с сопутствующим применением лекарственных средств, таких как антиагреганты или ингибиторы P-gp). В то время, как у определенных подгрупп пациентов фиксируют повышенный риск развития обширного кровотечения при применении антикоагулянтов, повышенный риск развития кровотечения при применении дабигатрана этексилата связан с желудочно-кишечным кровотечением, которое обычно наблюдают в течение первых 3-6 месяцев после начала лечения дабигатрана этексилатом.
Лечение ТГВ и ТЭЛА, профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых пациентов (лечение ТГВ/ТЭЛА)
В объединенных исследованиях первичные конечные точки безопасности – обширное кровотечение, обширное или клинически значимое кровотечение и любое кровотечение – регистрировали значительно реже, чем при применении варфарина при номинальной вероятности ошибки I рода, равной 5 %.
Количество кровотечений для обеих схем лечения подсчитывают от первого приема внутрь дабигатрана этексилата или варфарина после прекращения парентеральной терапии (период лечения только при приеме дабигатрана этексилата внутрь). Учитывают все кровотечения, возникшие во время лечения дабигатрана этексилатом. Учитывают все кровотечения, возникшие во время лечения варфарином, за исключением тех, которые развились в период перекрытия применения варфарина и парентеральной терапии.
Некоторые кровотечения (обширное кровотечение (ОК)/клинически значимое кровотечение (КЗК); любое кровотечение) встречались значительно реже при номинальной вероятности ошибки I рода, равной 5 %, у пациентов, получавших дабигатрана этексилат по сравнению с теми, кто получал варфарин.
Частота развития комбинации ОК/КЗК и частота развития любого кровотечения была значительно ниже при номинальной вероятности ошибки I рода, равной 5 %, у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими дабигатрана этексилат.
Агранулоцитоз и нейтропения
В ходе применения дабигатрана этексилата в пострегистрационном периоде очень редко отмечали агранулоцитоз и нейтропению. Поскольку НР фиксируют в рамках пострегистрационного наблюдения популяции неопределенного размера невозможно достоверно определить частоту их развития. Частоту сообщений оценили как 7 явлений на 1 миллион пациенто-лет для агранулоцитоза и 5 явлений на 1 миллион пациенто-лет для нейтропении.
Передозировка
Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендованные, подвергают пациента повышенному риску развития кровотечения.
При подозрении на передозировку дабигатрана этексилатом проведение исследования коагулограммы может помочь определить риск развития кровотечения. Калиброванное количественное определение рТВ или его мониторинг позволяют прогнозировать время достижения определенных сывороточных концентраций дабигатрана, в том числе при проведении дополнительных мер (например, вначале диализа).
При избыточном угнетении свертываемости крови применение препарата прекращают. Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками), рекомендуется обеспечить адекватный диурез. Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, препарат может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен.
Лечение
При развитии кровотечения лечение дабигатрана этексилатом необходимо прекратить и диагностировать источник кровотечения. В зависимости от клинической ситуации по усмотрению врача следует проводить соответствующее поддерживающее лечение, такое как хирургический гемостаз и восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК).
Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение антикоагулянтной активности, существует специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб), введение которого позволяет нейтрализовать антикоагулянтный эффект препарата Дабиксом.
При передозировке препарата Дабиксом (в случае отсутствия возможности применения специфического антагониста дабигатрана) возможно применение концентратов факторов свертывания (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие участие этих лекарственных средств в нейтрализации антикоагулянтного эффекта дабигатрана, однако данных об их эффективности и возможности риска повторного развития тромбоэмболии очень ограничены. После применения рекомендованных концентратов факторов свертывания крови результаты коагулограммы могут искажаться. Следует проявлять осторожность при интерпретации результатов коагулограммы.
В случае развития тромбоцитопении или при применении антиагрегантов длительного действия может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы. Симптоматическое лечение должно проводиться в соответствии с назначением врача.
При обширном кровотечении следует рассмотреть возможность консультации гематолога.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия
Взаимодействие с переносчиками
Дабигатрана этексилат представляет собой эффлюксный переносчик для P-gp. Ожидается, что одновременное применение ингибиторов P-gp приведет к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови.
Если не указано иное, при одновременном применении дабигатрана этексилата с мощными ингибиторами P-gp требуется тщательное клиническое наблюдение с целью выявления признаков кровотечения или анемии. При одновременном применении с некоторыми ингибиторами P-gp может потребоваться снижение дозы.
Ингибиторы P-gp
Одновременное применение противопоказано
Кетоконазол
Кетоконазол увеличивал совокупные значения площади под кривой «концентрация-время» и максимальной концентрации (Cmax) дабигатрана в плазме крови в 2,38 и 2,35 раз, соответственно, после однократного приема внутрь в дозе 400 мг и в 2,53 и 2,49 раз соответственно – после многократного применения внутрь в дозе 400 мг кетоконазола один раз в сутки.
Дронедарон
При одновременном применении дабигатрана этексилата и дронедарона совокупные значения «концентрация-время» и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 2,4 и 2,3 раза соответственно, после многократного применения дозы 400 мг дронедарона два раза в сутки и примерно в 2,1 и 1,9 раза, соответственно – после однократного применения в дозе 400 мг.
Итраконазол, циклоспорин
На основании результатов в условиях in vitro можно ожидать эффекта, аналогичного эффекту кетоконазола.
Глекапревир + пибрентасвир
Одновременное применение дабигатрана этексилата с комбинацией ингибиторов P-gp глекапревир + пибрентасвир увеличивает экспозицию дабигатрана и может увеличивать риск развития кровотечения.
Одновременное применение не рекомендуется
Такролимус
В условиях in vitro обнаружили, что такролимус оказывает такое же ингибирующее действие на P-gp, что и итраконазол, и циклоспорин. Одновременное применение с такролимусом клинически не изучено.
Тем не менее, ограниченные клинические данные с другим субстратом P-gp (эверолимус) предполагают, что ингибирование P-gp посредством такролимуса более слабое, чем то, которое наблюдается с мощными ингибиторами P-gp.
Одновременное применение с осторожностью
Верапамил
При одновременном применении дабигатрана этексилата (150 мг) с верапамилом (для приема внутрь) значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались, но величина этого изменения различается в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.
Наибольшее увеличение экспозиции дабигатрана наблюдали при приеме первой дозы верапамила в лекарственной форме таблетки с немедленным высвобождением, полученной за час до приема дабигатрана этексилата (увеличение Cmax примерно в 2,8 раз и AUC – примерно в 2,5 раз). Эффект прогрессивно снижался при применении верапамила в лекарственной форме таблетки с пролонгированным высвобождением (увеличение Cmax примерно в 1,9 раз и AUC – примерно в 1,7 раз) или при приеме многократных доз верапамила (увеличение Cmax примерно в 1,6 раз и AUC – примерно в 1,5 раз).
При приеме внутрь верапамила через 2 часа после приема дабигатрана этексилата значимого взаимодействия не наблюдали (увеличение Cmax примерно в 1,1 раз и AUC – примерно в 1,2 раза). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана этексилата через 2 часа.
Амиодарон
При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита (дезэтиламиодарона) не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раз соответственно.
Ввиду длительного Т1/2 амиодарона после его отмены возможность взаимодействия может сохраняться в течение нескольких недель.
Хинидин
Хинидин применяли в дозе 200 мг каждые 2 часа до достижения совокупной дозы 1000 мг. Дабигатрана этексилат применяли два раза в сутки в течение 3 дней подряд, на 3 день – с хинидином или без него. При одновременном применении хинидина AUCT, ss и Cmax, ss дабигатрана увеличились в среднем в 1,53 раз и 1,56 раз соответственно.
Кларитромицин
При одновременном применении кларитромицина (500 мг два раза в сутки) с дабигатрана этексилатом у здоровых добровольцев наблюдали увеличение AUC примерно в 1,19 раз и Cmax – примерно в 1,15 раз.
Тикагрелор
При однократном приеме 75 мг дабигатрана этексилата одновременно с нагрузочной дозой 180 мг тикагрелора AUC и Cmax дабигатрана увеличивались в 1,73 раз и 1,95 раз соответственно. После многократного применения тикагрелора в дозе 90 мг два раза в сутки Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в 1,56 раз и 1,46 раз соответственно.
Одновременное применение нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) увеличивало AUCT, ss и Cmax, ss дабигатрана в 1,49 и 1,65 раз соответственно, по сравнению со значениями при применении дабигатрана этексилата в монотерапии. При применении нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора через 2 часа после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в равновесном состоянии) увеличение AUCT ss и Cmax, ss дабигатрана снизилось до 1,27 и 1,23 раз соответственно, по сравнению со значениями при применении дабигатрана этексилата в монотерапии. Подобная ступенчатая схема рекомендуется для начала применения тикагрелора в нагрузочной дозе.
Одновременное применение тикагрелора в дозе 90 мг два раза в сутки (поддерживающая доза) с дабигатрана этексилатом в дозе 110 мг увеличивала скорректированные AUCT,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,26 раз и 1,29 раз соответственно, по сравнению со значениями при применении дабигатрана этексилата в монотерапии.
Позаконазол
Позаконазол также в некоторой степени ингибирует P-gp, но одновременное применение клинически не изучалось.
Следует соблюдать осторожность при применении дабигатрана одновременно с позаконазолом.
Индукторы P-gp
Следует избегать одновременного применения
Рифампицин, препараты Зверобоя продырявлен-ного, карбамазепин или фенитоин
Ожидается, что одновременное введение приведет к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови.
Предварительное применение зондового индуктора рифампицина в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 7 дней снизило общий пик дабигатрана и общую экспозицию на 65,5 % и 67 %, соответственно. Индуцирующий эффект уменьшился, что к 7 дню после прекращения лечения рифампицином привело к экспозиции дабигатрана, близкой к стандартной. Спустя еще 7 дней дальнейшего увеличения биодоступности не наблюдалось.
Ингибиторы протеазы, например, ритонавир
Одновременное применение не рекомендуется
Ритонавир и его комбинации с другими ингибиторами протеазы
Влияют на P-gp (как ингибитор либо индуктор). Не изучались и поэтому не рекомендуются для одновременного применения с дабигатрана этексилатом.
Субстраты P-gp
Дигоксин
В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых добровольцев, при применении дабигатрана этексилата одновременно с дигоксином не отмечали никаких изменений в отношении дигоксина и клинически значимых изменений в отношении экспозиции дабигатрана.
Антикоагулянты и антиагрегантные лекарственные препараты
Отсутствует или ограничен опыт применения лекарственных средств, которые могут увеличить риск развития кровотечений при одновременном применении с дабигатрана этексилатом: антикоагулянты, такие как НФГ, НМГ и производные гепарина (фондапаринукс, десирудин), тромболитические лекарственные препараты и АВК, ривароксабан или другие пероральные антикоагулянты и антиагрегантные лекарственные препараты, такие как антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сульфинпиразон.
На основании данных, собранных в исследовании RE-LY III фазы, отметили, что одновременное применение других антикоагулянтов для приема внутрь или парентерального введения увеличивает частоту развития обширных кровотечений как при применении дабигатрана этексилата, так и варфарина примерно в 2,5 раза, что в основном связано с ситуациями при переходе с одного антикоагулянта на другой. Кроме того, одновременное применение антиагрегантов, АСК или клопидогрела примерно вдвое увеличивало частоту развития обширных кровотечений при получении как дабигатрана этексилата, так и варфарина.
НФГ можно вводить в дозах, необходимых для поддержания функционирования открытого центрального венозного или артериального катетера, или во время катетерной аблации при НФП.
Взаимодействия с антикоагулянтами и антиагрегантными лекарственными препаратами
НПВП
НПВП, применяемые для кратковременной анальгезии, не связаны с повышенным риском развития кровотечения при применении в комбинации с дабигатрана этексилатом. В исследовании RE-LY при длительном применении НПВП повышали риск развития кровотечения примерно на 50 % при приеме как дабигатрана этексилата, так и варфарина.
Клопидогрел
У молодых здоровых добровольцев мужского пола применение дабигатрана этексилата одновременно с клопидогрелом не приводило к дальнейшему увеличению продолжительности капиллярного кровотечения по сравнению с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, AUCT, ss и Cmax, ss дабигатрана и показатели коагуляции для эффекта дабигатрана или ингибирования агрегации тромбоцитов как эффект клопидогрела остались практически неизменными по сравнению с таковыми при комбинированном лечении и монотерапии. При одновременном применении нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг клопидогрела и дабигатрана значения AUCT, ss и Cmax, ss увеличивались примерно на 30-40 %.
АСК
Одновременное применение АСК и 150 мг дабигатрана этексилата два раза в сутки может увеличивать риск развития любого кровотечения с 12 до 18 % и 24 % при получении дозы 81 мг и 325 мг АСК соответственно.
НМГ
Не изучали подробно одновременное применение НМГ, таких как эноксапарин, и дабигатрана этексилат. После перехода с 3-дневного курса лечения эноксапарином для п/к введения в дозе 40 мг один раз в сутки через 24 часа после введения последней дозы эноксапарина экспозиция дабигатрана была несколько ниже, чем после применения только дабигатрана этексилата (однократная доза 220 мг). Более высокая анти-FXa/FIIa активность наблюдалась после применения дабигатрана этексилата на фоне предварительного лечения эноксапарином по сравнению с активностью после лечения одним только дабигатрана этексилатом. Считается, что такая активность связана с остаточным эффектом лечения эноксапарином и не имеет клинического значения. Результаты других связанных с дабигатраном антикоагулянтных тестов не были значимо изменены на фоне предварительного лечения эноксапарином.
Другие взаимодействия
Другие взаимодействия
СИОЗС или СИОЗСН
В исследовании RE-LY СИОЗС и СИОЗСН повышали риск развития кровотечения во всех группах лечения пациентов.
Вещества, влияющие на рН желудочного сока
Пантопразол
При применении дабигатрана этексилата одновременно с пантопразолом наблюдали снижение значений AUC дабигатрана примерно на 30 %. В клинических исследованиях пантопразол и другие ИПП применяли одновременно с дабигатрана этексилатом и сопутствующее лечение ИПП не снижало эффективность дабигатрана этексилата.
Ранитидин
Применение ранитидина в комбинации с дабигатраном этексилатом не оказало клинически значимого влияния на степень всасывания дабигатрана.
Взаимодействия, связанные с метаболизмом дабигатрана этексилата и дабигатрана
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не оказывают в условиях in vitro воздействия на ферменты системы цитохрома P450 человека. Таким образом, никаких взаимодействий дабигатрана с соответствующими лекарственными препаратами не ожидается.
Особые указания
Риск развития кровотечений
Применение препарата Дабиксом, так же как и других антикоагулянтов, рекомендуется с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечения, или при одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз за счет ингибирования агрегации тромбоцитов. Во время терапии препаратом Дабиксом возможно развитие кровотечений различной локализации. Следует проводить поиск источника вероятного кровотечения при любом необъяснимом снижении уровня гемоглобина и/или гематокрита или артериального давления.
В ситуации опасного для жизни или неконтролируемого кровотечения, когда требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта дабигатрана этексилата, доступен специфический антагонист фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб). Дабигатран может быть удален из организма с помощью гемодиализа. Для взрослых пациентов другими возможными вариантами является ввдение свежей цельной крови или свежезамороженной плазмы, факторов свертывания крови (активированный или неактивированный) в форме лиофилизата для приготовления раствора, факторов свертывания крови VIIа рекомбинантный или тромбоцитарной массы.
В клинических исследованиях применение дабигатрана этексилата было связано с повышением частоты больших желудочно-кишечных кровотечений. Повышенный риск наблюдался у пациентов пожилого возраста (> 75 лет) при применении дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки. Дополнительные факторы риска включают одновременное применение ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел и ацетилсалициловая кислота (АСК) или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), а также наличие эзофагита, гастрита или ГЭРБ.
Факторы риска
Факторы, увеличивающие риск развития кровотечения в возрасте > 75 лет
Фармакодинамические и фармакокинетические факторы
Факторы, повышающие концентрацию дабигатрана в плазме крови
Значительные
Умеренное нарушение функции почек (КК 30-50 мл/мин).
Мощные ингибиторы P-gp
Одновременное применение ингибиторов P-gp от слабых до умеренных (например, амиодарон, верапамил, хинидин и тикагрелор).
Незначительные
Фармакодинамическое взаимодействие
Одновременное применение
АСК и других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как клопидогрел.
НПВП.
Селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).
Других лекарственных препаратов, применение которых может вызвать нарушение гемостаза.
Заболевания/процедуры с особым риском развития кровотечения
Врожденное или приобретенное нарушение свертываемости крови.
Тромбоцитопения или функциональное нарушение тромбоцитов.
Недавно проведенная биопсия, обширная травма.
Бактериальный эндокардит.
Эзофагит, гастрит или ГЭРБ.
Ограниченные данные доступны для пациентов с массой тела менее 50 кг.
Оценка соотношения «польза – риск»
Наличие заболеваний, проведение хирургических операций или инвазивных процедур и/или одновременное применение лекарственных препаратов (например, НПВП, ингибиторов агрегации тромбоцитов, СИОЗС и СИОЗСН), значительно увеличивающие риск развития обширного кровотечения, требуют тщательной оценки соотношения «польза – риск». Препарат Дабиксом следует назначать только в случае если польза применения превышает риск развития кровотечения.
Тщательное клиническое наблюдение
В течение всего периода лечения пациенты нуждаются в пристальном наблюдении для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии, особенно при наличии нескольких факторов риска. Особую осторожность следует проявлять при одновременном применении препарата Дабиксом с верапамилом, амиодароном, хинидином или кларитромицином (ингибиторами P-gp) и особенно при развитии кровотечений, в частности у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени.
У пациентов, одновременно получающих НПВП, рекомендуется тщательное наблюдение за симптомами кровотечения.
Отмена терапии препаратом Дабиксом
В случае развития острой почечной недостаточности препарат Дабиксом следует отменить.
При развитии обширных кровотечений препарат Дабиксом следует отменить, найти источник кровотечения и рассмотреть возможность применения специфического антагониста фармакодинамического действия дабигатрана, препарат Праксбайнд (идаруцизумаб).
Снижение дозы
Следует рассмотреть возможность или рекомендовать снижение дозы.
Применение ингибиторов протонной помпы (ИПП)
Применение ИПП можно рассматривать как способ профилактики желудочно-кишечного кровотечения.
Лабораторные показатели свертывающей системы (коагулограмма)
Несмотря на то, что применение дабигатрана этексилата не требует постоянного контроля антикоагулянтной активности, при наличии дополнительных факторов риска оценка угнетения системы свертываемости (на фоне терапии дабигатрана этексилатом) может быть необходима для выявления чрезмерной антикоагулянтной активности дабигатрана этексилата.
Определение показателей разбавленного тромбинового времени (рТВ), экаринового времени свертывания (ЭВС) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) могут предоставить полезную информацию, но результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за вариабельности между исследованиями. Определение международного нормализованного отношения (МНО) ненадежно у пациентов, получающих препарат Дабиксом, так как регистрировались ложноположительные повышения показателей МНО. Поэтому определение МНО проводить не следует.
Применение фибринолитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта
Применение фибринолитических препаратов может рассматриваться только в случае, если показатели ТВ, ЭВС или АЧТВ у пациента не превышают ВГН местного референсного диапазона.
Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры
У пациентов, получающих терапию дабигатрана этексилатом при проведении хирургических операций или инвазивных процедур, повышается риск развития кровотечения. Выполнение хирургического вмешательства может потребовать временного прекращения приема препарата Дабиксом.
Выполнение кардиоверсии при НФП не требует перерыва в приеме препарата Дабиксом.
Не следует прерывать лечение препаратом Дабиксом (150 мг два раза в сутки) у пациентов, которым проводится катетерная аблация при НФП.
Следует проявлять осторожность при временном прекращении лечения при проведении хирургических вмешательств; требуется проведение исследования коагулограммы. У пациентов с почечной недостаточностью клиренс дабигатрана может удлиняться. Это следует учитывать перед проведением любых хирургических вмешательств. В таких случаях проведение исследования коагулограммы поможет диагностировать нарушение гемостаза.
Экстренное хирургическое вмешательство или неотложные процедуры
Препарат Дабиксом следует временно отменить. Если для выполнения хирургического вмешательства/процедуры требуется быстрое прекращение антикоагулянтного эффекта, следует рассмотреть возможность введения специфического антагониста дабигатрана – Праксбайнд (идаруцизумаб).
Дабигатран может быть удален из организма с помощью гемодиализа.
Прекращение терапии дабигатрана этексилатом подвергает пациента риску тромбообразования, связанному с их основным заболеванием. Прием препарата Дабиксом может быть возобновлен через 24 часа после введения специфического антагониста дабигатрана – Праксбайнд (идаруцизумаб) при условии достижения адекватного гемостаза и клинически стабильного состояния пациента.
Срочное хирургическое вмешательство/процедуры
Следует временно прекратить прием препарата Дабиксом. Хирургическое вмешательство следует по возможности отложить минимум на 12 часов после последнего приема препарата Дабиксом. Если хирургическое вмешательство не может быть отложено, выполнение операции может быть ассоциировано с повышенным риском развития кровотечения. Следует оценить соотношение риска развития кровотечения и необходимости вмешательства.
Плановое хирургическое вмешательство
Если возможно, препарат Дабиксом следует отменить, по крайней мере, за 24 часа до выполнения инвазивных и хирургических процедур. У пациентов с повышенным риском развития кровотечения или перед проведением обширных хирургических вмешательств, требующих адекватного гемостаза, следует рассмотреть возможность отмены препарата Дабиксом за 2-4 дня до хирургического вмешательства.
Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция
Такие процедуры, как спинномозговая анестезия, могут потребовать полного восстановления гемостаза.
Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск, а также длительное использование эпидурального катетера может повышать риск развития спинномозгового кровотечения или эпидуральной гематомы. Первую дозу препарата Дабиксом следует принимать не ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений, которые могут быть обусловлены спинномозговым кровотечением или эпидуральной гематомой.
Период после проведения инвазивной процедуры/хирургического вмешательства
После инвазивной процедуры или хирургического вмешательства прием препарата Дабиксом следует возобновить/начать как можно скорее, если позволяет клиническое состояние и достигнут адекватный гемостаз.
Следует с осторожностью наблюдать за состоянием пациентов с риском развития кровотечения или с риском развития передозировки, особенно у пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК 30-50 мл/мин).
Пациенты с высоким риском хирургической смертности и внутренними факторами риска развития тромбоэмболических осложнений
Данные по эффективности и безопасности применения дабигатрана этексилата у
Хирургическое вмешательство при переломе шейки бедра
Нет данных о применении препарата Дабиксом пациентами, перенесшим хирургическое вмешательство по поводу перелома шейки бедра. В связи с этим, лечение не рекомендуется.
Нарушение функции печени
Пациенты с повышенной сывороточной активностью «печеночных» ферментов (> 2-кратной ВГН) были исключены из основных исследований. В этой группе пациентов опыт лечения отсутствует, поэтому применение препарата Дабиксом таким пациентам не рекомендуется. Препарат противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью или заболеванием печени, которые могут повлиять на выживаемость.
Взаимодействие с индукторами P-gp
Одновременное применение индукторов P-gp может привести к снижению концентрации дабигатрана в плазме крови, поэтому одновременное применение с индукторами P-gp следует избегать.
Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС)
Применение антикоагулянтов прямого действия, в том числе дабигатрана этексилата, не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован АФС. У пациентов с тройной серопозитивностью (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I) терапия антикоагулянтами прямого действия сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией АВК.
Инфаркт миокарда (ИМ)
В исследовании III фазы RE-LY общая частота развития ИМ составила 0,82, 0,81 и 0,64 % в год при применении дабигатрана этексилата в дозе 110 мг два раза в сутки, дабигатрана этексилата в дозе 150 мг два раза в сутки и варфарина соответственно, увеличение относительного риска (ОР) для дабигатрана на 29 % и 27 % по сравнению с варфарином. Независимо от терапии самый высокий абсолютный риск развития ИМ наблюдали в следующих подгруппах с аналогичным ОР: пациенты с перенесенным ИМ, пациенты в возрасте > 65 лет с сахарным диабетом или ИБС, пациенты с фракцией выброса левого желудочка < 40 % и пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести. Кроме того, более высокий риск развития ИМ отмечали у пациентов, одновременно получавших АСК в комбинации с клопидогрелом или монотерапию клопидогрелом.
В трех исследованиях III фазы ТГВ/ТЭЛА, контролируемых по действующему препарату, сообщалось о более высокой частоте развития ИМ у пациентов, получавших дабигатрана этексилат, в сравнении с пациентами, получающими варфарин: 0,4 % по сравнению с 0,2 % в краткосрочных исследованиях RE-COVER и RE-COVER II; и 0,8 % по сравнению с 0,1 % в долгосрочном исследовании RE-MEDY. В рамках данного исследования такое увеличение было статистически значимым (p = 0,022).
В исследовании RE-SONATE, в котором сравнивали дабигатрана этексилат с плацебо, частота развития ИМ составила 0,1 % для пациентов, получавших дабигатрана этексилат, и 0,2 % – для пациентов, получавших плацебо.
Пациенты с активным злокачественным новообразованием (ТГВ/ТЭЛА)
Не были определены эффективность и безопасность для пациентов с ТГВ/ТЭЛА и активным злокачественным новообразованием.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами
Препарат Дабиксом не оказывает или оказывает несущественное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Форма выпуска
Капсулы 110 мг.
По 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала и влагопоглотителя (OPA/Al/PE + DES) и фольги алюминиевой (Al/PE).
По 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.
По 60 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с влагопоглотителем, укупоренном полипропиленовой (ПП) крышкой с влагопоглотителем и контролем первого вскрытия. По 1 флакону вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.
Мультиупаковка: по 10 капсул в контурной ячейковой упаковке из комбинированного материала и влагопоглотителя (OPA/Al/PE + DES) и фольги алюминиевой (Al/PE). По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.
По 3 пачки картонные помещают в пачку картонную и маркируют этикеткой или по 3 пачки картонные скрепляют при помощи ленты из полиэтилена и маркируют этикеткой.
Условия хранения
Контурная ячейковая упаковка
Хранить при температуре не выше +25С, в оригинальной контурной ячейковой упаковке (c влагопоглотителем) для защиты от влаги.
Флакон
Хранить при температуре не выше +25C, в оригинальном флаконе (c влагопоглотителем) для защиты от влаги. Хранить флакон плотно закрытым.
Условия отпуска
По рецепту
