Флуконазол Тева капсулы 150мг, №4

Торговое наименование

Флуконазол-Тева

Международное непатентованное наименование

Флуконазол

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

В 1 капсуле содержится:

Действующее вещество флуконазол 150,00 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 141,00 мг, крахмал кукурузный 49,95 мг, кремния диоксид коллоидный 0,3375 мг, натрия лаурилсульфат 0,3375 мг, магния стеарат 3,375 мг.

Желатиновая капсула: корпус: титана диоксид (Е171) 0,91 мг, бриллиантовый голубой FCF (Е133) 0,015 мг, желатин q.s. до 45,6 мг; крышка: титана диоксид (Е171) 0,61 мг, бриллиантовый голубой FCF (Е133) 0,010 мг, желатин q.s. до 30,4 мг.

Описание

Дозировка 150 мг: твердые желатиновые капсулы №1 с непрозрачными крышкой и корпусом светло-голубого цвета.

Содержимое капсул: однородный порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковое средство

Код АТХ

J02AC01   

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Флуконазол - триазольное противогрибковое средство, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов

Проявляет активность in vitro и при клинических инфекциях в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (штаммы умеренно чув­ствительны), Candida pararsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Активен in vitro в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого эффекта неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermodii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

При введении внутрь флуконазол проявляет активность на различных моделях грибковых инфекций у животных: при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp. (включая генерализованный кандидоз у животных с подавленным иммунитетом); Cryptococcus neoformans (включая внутричерепные инфекции); Microsporum spp. и Trychoptyton spp. Установлена также активность препарата на моделях эндемических ми­козов у животных, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis (включая внутричерепные инфекции), и Histoplasma capsulatum у животных с нор­мальным и подавленным иммунитетом.

Флуконазол обладает высокой специфичностью в отношении грибковых ферментов, зави­симых от цитохрома Р-450. Терапия флуконазолом в дозе 50 мг/сут в течение до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин или концентрацию стероидных гормонов у женщин детородного возраста. Флуконазол в дозе 200-400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровни эндогенных стероидов в крови и их реакцию на стимуляцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) у здоровых мужчин- добровольцев.

Механизмы развития резистентности к флуконазолу.

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: при качественном или количественном изменении фермента ланостерил 14-а-деметилазы. являющегося ми­шенью для флуконазола, уменьшении доступа к этому ферменту флуконазола или комби­нации этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизмене­нию мишени и снижению аффинности к химическим соединениям из группы азолов (в том числе производных триазола, к которым относится флуконазол). Увеличение экспрес­сии гена ERG 11 приводит к образованию высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидко­сти для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флу­коназола из внутриклеточного пространства за счет активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из грибковой клетки. К та­ким транспортерам относится основной посредник, кодируемый генами MDR (множе­ственной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающих транспор­теров. кодируемых генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым анти- микотикам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время ги­перэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность к Candida glabrala обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR. что приводит к резистентности ко многим антимикотикам из группы азолов. Для тех штаммов грибов, для которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазо­ла.

Candida krusei следует рассматривать как резистентную к флуконазолу. Механизм рези­стентности связан со сниженной чувствительностью его фермента-мишени к ингибирую­щему воздействию флуконазола.

Фармакокинетика

Фармакокинетика флуконазола при приеме внутрь сходна с фармакокинетикой при внут­ривенном (в/в) введении.

Всасывание.

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется, его концентрация в плазме крови (и общая биодоступность) превышает 90% концентрации флуконазола в плазме крови после в/в введения. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата при приеме внутрь. Максимальная концентрация (Сmах) достигается через 0,5- 1,5 ч после приема флуконазола натощак. Концентрация в плазме крови пропорциональна дозе. При приеме рекомендуемой суточной дозы 1 раз в день равновесная концентрация (Css) достигает 90% к 4-5-му дню лечения препаратом. Введение в 1-й день ударной дозы, в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет ускорить достижение Css, равной 90%, ко 2-му дню.

Распределение.

Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками крови относительно низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во многие жидкости организма. Концентрация флуконазо­ла в слюне, мокроте, грудном молоке, суставной жидкости и перитонеальной жидкости сходна с его концентрацией в плазме крови. Постоянные значения концентрации препара­та в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флукона­зола в спинномозговой жидкости составляет около 80% от его концентрации в плазме крови. В роговом слое эпидермиса, эпидермисе-дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации препарата, которые превышают сывороточные. Флуконазол накап­ливается в роговом слое эпидермиса. При приеме в дозе 50 мг 1 раз/сут концентрация флуконазола в этом слое кожи через 12 дней составляла 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз/нед концентрация флуконазола в роговом слое кожи на 7-й день составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтевых пластинах после 4- месячного применения в дозе 150 мг 1 раз/нед составила 4,05 мкг/г в здоровых и 1,8 мкг/г в пораженных ногтях: через 6 месяцев после завершения терапии флуконазол по- прежнему определялся в ногтевых пластинах.

Метаболизм и выведение.

Флуконазол выводится в основном почками: примерно 80% введенной дозы обнаруживают в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола про­порционален клиренсу креатинина. Метаболиты препарата в крови не обнаружены. Дли­тельный период полувыведения (Т 1/2) из плазмы позволяет принимать флуконазол одно­кратно при вагинальном кандидозе и 1 раз/сут или 1 раз/нед при других показаниях.

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Было установлено, что при однократном применении флуконазола в дозе 50 мг внутрь у пожилых пациентов в возрасте 65 лет и старше, некоторые из которых одновременно при­нимали диуретики, Сmах достигалась через 1,3 часа после приема и составляла 1,54 мкг/мл, средние значения AUC - 76,4 + 20,3 мкг ч/мл, а средний период полувыведения - 46,2 часа. Значения этих фармакокинетических параметров выше, чем у молодых пациентов, что, вероятно, связано с пониженной почечной функцией, характерной для пожилого возраста. Одновременный привем диуретиков не вызывал выраженного изменения AUC и Сmах. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, выводимого почками в неизмен­ном виде (0-24 часа. 22%) и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов ниже по сравнению с молодыми пациентами.

Показания к применению

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• Криптококкового менингита.
• Кокцидиоидомикоза.
• Инвазивного кандидоза.
• Слизистого кандидоза, в т.ч. орофарингиального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза.
• Хронического атрофического кандидоза ротовой полости (связанного с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения не­достаточно.
• Вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима.
• Кандидозного баланита. когда местная терапия не применима.
• Дерматомикозов, в т.ч. дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дер- матофитии, разноцветного лишая и кожных кандидозов, когда показано системное лечение.
• Дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не прием­лемо.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• Рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива.
• Рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидива.
• Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год).
• Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтро­пенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Флуконазол показан для применения у детей.

Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилак­тики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или веществам со сходным с флуконазолом азол-содержащим химическим строением;
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более;
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метабо­лизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, амиодарон, эритромицин, пимозид и хинидин;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и нарушение всасывания глюкозы/галактозы;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

• Печеночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• появление сыпи на фоне применения флуконазола у больных с поверхностной гриб­ковой инфекцией и инвазивными / системными грибковыми инфекциями;
• одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;
• потенциально проаритмические состояния у больных с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и спо­собствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных женщин не проводилось.

Во время беременности применение флуконазола следует избегать, за исключением слу­чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз­раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата.

Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у младенцев, матери которых применяли флуконазол в дозе 150 мг однократно или повтор­но в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных поро­ков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазолом в высокой дозе (400-800 мг/сутки). Были от­мечены следующие нарушения развития: брахицефалия, нарушение развития лицевой ча­сти черепа, нарушение формирования свода черепа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артрогрипоз и врожденные пороки сердца.

Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным. Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы - 30 часов. Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляе­мого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что при­близительно равно 40 % рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13 % рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых. Кормление грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении препарата Флуконазол-Тева на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с адиническими показаниями для назначения препарата Флуконазол-Тева и возможность раз­вития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца.

Способ применения и дозы

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком.

Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных ис­следований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим образом, когда результаты этих исследований станут известными.

При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется. Суточная доза флуконазола зависит от характера и тяжести грибковой инфекции. При инфекциях, требующих повторного приема препара­та. лечение следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных призна­ков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим орофарингеальным кандидозом обычно необходима поддержива­ющая терапия для профилактики рецидивов инфекции.

Применение у взрослых

1. При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют препарат в дозе 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций зави­сит от наличия клинического и микологического эффекта: при криптококковом менинги­те лечение обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель. В случаях лечения угрожа­ющих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг.

Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию флуконазолом в дозе 200 мг/сутки можно продолжать в течение неопределенного периода времени.

2. При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200- 400 мг/сутки. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии определяют индиви­дуально, она может длиться до 2 лет и составляет 11-24 месяцев при кокцидиоидомикозе, 2-17 месяцев при паракокцидиоидомикозе, 1-16 месяцев при споротрихозе и 3-17 меся­цев при гистоплазмозе.

3. При кандидемии. диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидоз- ных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза - 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.

Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии - 2 недели после первого от­рицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандиде­мии.

4. Лечение кандидоза слизистой оболочки

• При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза: 200-400 мг в первый день, по­следующая доза: 100-200 мг один раз в сутки в течение 7-21 дней. При необходимо­сти, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно про­должать в течение более длительного времени.
• При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зуб­ных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
• При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200-400 мг/сутки при длитель­ности лечения 7-21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии.
• При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50-100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести течения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии.
• При кандидозе пищевода насыщающая доза 200-400 мг в первый день, последующая доза 100-200 мг в сутки. Курс лечения составляет 14-30 дней (до достижения ремис­сии кандидоза пищевода). При необходимости, больным с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного време­ни.
• Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ- инфицированных пациентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.
• Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ- инфицированных паци­ентов с высоким риском рецидивов флуконазол применяют по 100-200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом.

5. При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите флуконазол применя­ют однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кан­дидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня - всего 3 дозы (в 1- й. 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Поддерживаю­щую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев.

6. Лечение дерматомикозов

• При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, пахо­вую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 2-4 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная те­рапия - до 6 недель.
• При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300-400 мг один раз в неде­лю в течение 1-3 недель. Альтернативной схемой лечения является применение пре­парата по 50 мг один раз в день в течение 2-4 недель.
• При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфициро- ванного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. Однако скорость роста может варьиро­вать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблю­дается изменение формы ногтей.

7. Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией рекомендуемая доза флуконазола составляет 200-400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для больных с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или длительно сохраняю­щейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флукона­зол применяют за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и. после увели­чения числа нейтрофилов более 1000 в мм?, лечение продолжают еще 7 дней.

Применение у детей

Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клиническо­го и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать таковую для взрослых. Флуконазол применяют ежедневно один раз в сутки.

При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет 3 мг/кг/сутки. В первый день с целью более быстрого достижения равновесной концентра­ции можно применять ударную дозу 6 мг/кг.

Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сутки в зависимости от тяжести заболевания.

Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей, больных СПИДом, реко­мендованная доза флуконазола составляет 6 мг/кг/сутки.

Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотокси­ческой химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 3-12 мг/кг/сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью - см. дозу для больных с почечной недостаточностью).

При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата флуконазол в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие лекар­ственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах.

Побочное действие

В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечены следующие побочные реакции:

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - головокружение, судо­роги. изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость: редко - тремор.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечасто - метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы: нечасто - холестаз, желтуха*, повышение концентрации билируби­на: редко - гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное поврежде­ние.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - кожный зуд, крапивница, повы­шенное потоотделение, лекарственная сыпь; редко - эксфолиативные поражения кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция.

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редко - лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек).

Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редко - увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа "пируэт" (torsade de pointes).

Со стороны обмена веществ*: редко - повышение концентрации холестерина и тригли­церидов в плазме крови, гипокалиемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - миалгия.

Прочие: нечасто - слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго.

У некоторых больных, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении препаратом Флуконазол-Тева и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени , однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не уста­новлены.

Передозировка

Имеются сообщения о передозировке флуконазола. В одном случае у 42-летнего больно­го, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препара­та появились галлюцинации и параноидальное поведение. Больной был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

В случае передозировки адекватный эффект может быть достигнут при симптоматиче­ском лечении (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка).

Флуконазол выводится, в основном, с мочой, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата из организма. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает уровень флуконазола в плазме примерно на 50%.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Однократный или многократный прием флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопока­зано:

Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежела­тельные реакции со стороны сердца, в т.ч. мерцание/трепетание желудочков (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных концентраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременный прием цизаприда и флуконазола противопоказан.

Терфенадит: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и тер- фенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При приеме флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установле­но. однако применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме. Одновременный прием флуконазола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказан. Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенадином сле­дует проводить под тщательным контролем.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препа­ратами. метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровож­даться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентра­ции астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некото­рых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа "пируэт" {torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопока­зано.

Пимозид: несмотря на то. что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнете­нию метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимо­зида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию же­лудочковой тахикардии по типу "пируэт" {torsade de pointes). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано.

Хинидин: несмотря на то. что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к угнете­нию метаболизма хинидина. В свою очередь повышение плазменных концентраций хини­дина может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию же­лудочковой тахикардии по типу "пируэт" {toisade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT. желудочковая тахикардия по типу "пируэт" {torsade de pointes)) и, вследствие этого, к внезапной остановке сердца. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Амиодарон: одновременное применение флуконазола и амиодарона может привести к снижению метаболизма амиодарона и удлинению интервала QT. Одновременное приме­нение флуконазола и амиодарона противопоказано.

Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновре­менном применении следующих препаратов и флуконазола:

Препараты, влияющие на метаболизм и эффекты флуконазола:

Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флуко­назолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме на 40%. Эффект та­кой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у па­циентов. получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к сни­жению AUC на 25% и длительности периода полувыведения флуконазола на 20%. У па­циентов. одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообраз­ность увеличения дозы флуконазола.

Препараты, на действие которых оказывает влияние флуконазол:

Флуконазол является активным ингибитором изофермента CYP2C9 цитохрома Р450 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Кроме того, существует риск повышения в плазме крови концентрации и других лекарственных средств, метаболизируемых изо­ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном приеме с флуконазолом. В связи с этим, следует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эф­фект флуконазола сохраняется в течение 4-5 дней после отмены препарата в связи с дли­тельным периодом полувыведения.

Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение пе­риода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермен­та CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазо­лом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амит- риптилина/нортриптилина.

Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были от­мечены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной Candida albicans, отсутствие взаимодействия при внут­ричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно.

Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства из группы производных азола, флуконазол при одновременном применении с варфарином повышает протромбиновое время (на 12%), в связи с чем возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих кумариновые или инданедионовые антикоагулянты и флуконазол, необходимо постоянно контролировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после пре­кращения одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррек­ции дозы антикоагулянтов.

Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено.

Бензодиазепины:(короткого действия): после приема внутрь мидазолама флуконазол су­щественно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внутривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами, пациентов, принимающих флуконазол, следует наблюдать с целью соответствующего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном приеме однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50%, Сmах на 25-32% и Т1/2 на 25-50% благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы три­азолама.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточ­ную концентрацию карбамазепина на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсич­ности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта.

Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100% экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопут­ствующем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторож­ности и тщательное наблюдение за пациентами.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых ка­налов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов.

Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном приеме флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации циклоспо­рина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отме­чается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комби­нация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина.

Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одно­временным приемом фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила мо­жет привести к угнетению дыхательной функции.

Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме кро­ви в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Одновременное применение флукона­зола и галофантрина может повышать риск кардиотоксичности (удлинение интервала QT. "torsade de pointes") и. следовательно, внезапной остановки сердца. Одновременное при­менение флуконазола и галофантрина не рекомендуется.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с инги­биторами ГМГ-КоА-редуктазы. метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (такими как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновремен­ной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креа- тининкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е- 3174), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотен- зин-II рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления.

Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может понадобиться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23% и 81% соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [8-(+)-ибупрофен] повышались на 15% и 82% соответственно при од­новременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг).

При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг, и AUC целекоксиба увеличиваются на 68% и 134% соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое.

Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП. метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам. диклофенак). Может понадобиться кор­рекция дозы НПВП.

При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных явлений и проявления токсичности, связанных с НПВП.

Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного перо­рального контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов не установлено, тогда как при ежедневном приеме 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличиваются на 40% и 24% соответственно, а при приеме 300 мг флуконазола раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрас­тают на 24% и 13% соответственно. Таким образом, многократное применение флукона­зола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинирован­ного перорального противозачаточного средства.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости одновременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фенитоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапевтической концентрации в сыворотке крови.

Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повыше­ние активности изофермента CYP3A4. что привело к увеличенному метаболизму предни­зона.

Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, долж­ны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флукона­зола с целью оценки состояния коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к по­вышению сывороточных концентраций последнего до 80%. При одновременном приме­нении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Больных, одновременно полу­чающих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать.Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50%, Стах - на 55%, клиренс саквинави­ра уменьшается приблизительно на 50% в связи с ингибированием печеночного метабо­лизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира.

Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации.

Производные сульфонилмочевины: флуконазол при одновременном приеме с производ­ными сульфонилмочевины приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбута­мида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазо­ла и пероральных препаратов сульфонилмочевины, но при этом следует учитывать воз­можность развития гипогликемии, кроме того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и. при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины.

Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования мета­болизма такролимуса. происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Больных, одновременно принимающих такролимус и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролиму­са следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентрации в кро­ви.

Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18%. При назна­чении флуконазола больным, принимающим теофиллин в высоких дозах, или больным с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и. при необходимости, скорректиро­вать терапию соответствующим образом.

Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Воз­можно. может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба.

Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предпола­гается, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксичности. что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со сто­роны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновремен­ном применении полностью транс-ретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует пом­нить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Зидовудин: при одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидовудина на 84% и 74% соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, связанный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовуди­на (20%).

При применении ВИЧ-инфицированными пациентами зидовудина в дозе 200 мг каждые 8 часов в течение 7 дней в сочетании с флуконазолом в дозе 400 мг/сут или без него с ин­тервалом в 21 день между двумя схемами, установлено значительное повышение AUC зи­довудина (74%) при одновременном применении с флуконазолом. Больных, получающих такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовуди­на.

Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два ра­за в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сут­ки в течение 4 дней) приводит к увеличению концентрации и AUC вориконазола на 57% и 79% соответственно. Было показано, что данный эффект сохраняется при уменьшении до­зы и/или уменьшении кратности приема любого из препаратов. Одновременное примене­ние вориконазола и флуконазола не рекомендуется.

Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисци- дозного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экспозиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9 раза. Пациентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы CYP3A, такие как флу­коназол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в сутки.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клиниче­ски значимого влияния на всасывание флуконазола.

Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазо­ла; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флу­коназола не известны.

Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами специально не изучалось, но оно возможно.

Особые указания

Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штам­мами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (например. Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением слу­чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода.

Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз­раста в течении всего периода лечения и приблизительно в течение недели (5-6 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата.

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Больных, у которых во время лечения препаратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить.

Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при при­менении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллез­ных поражений или многоформной эритемы.

Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем.

Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флуконазол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QТ, вызванное другими ле­карственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента ЗА4 цитохрома Р450 (СYР) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар­ственными средствами»). При применении флуконазола увеличение интервала QТ и мерцание/трепетание желудочков отмечали очень редко у больных с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нару­шения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопут­ствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у па­циентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому та­ким пациентам с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью.

Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 часа, но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз, гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента СYР2С9 и умеренным ингибитором изофермента СYРЗА4. Флуконазол также является ингибитором изофермента СYР2С19. При одновре­менной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метаболизирующимися изоферментами СYР2С9, СYР2С19 и СYРЗА4, рекомендуется со­блюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными сред­ствами»).

Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флуконазол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При применении препарата необходимо учитывать возможность развития головокруже­ния и судорог.

Форма выпуска

Капсулы, 150 мг.

Дозировка 50 мг: по 7 капсул в блистеры из алюминиевой фольги/ПВХ/ПВДХ; 1 блистер с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Дозировка 100 мг: по 7 капсул в блистеры из алюминиевой фольги/ПВХ/ПВДХ; 1 блистер с инструкцией по применению в картонной пачке; по 10 капсул в блистеры из алюминие­вой фольги/ПВХ/ПВДХ; 1, 3, 6 или 10 бли­стеров с инструкцией по применению в кар­тонной пачке с контролем первого вскрытия.

Дозировка 150 мг: по 1 или 2 капсулы в блистеры из алюминиевой фольги/ПВХ/ПВДХ, по 1 или 2 блистера с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскры­тия.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту