Торговое наименование препарата
Фрагмин®
Международное непатентованное наименование
Далтепарин натрия
Лекарственная форма
раствор для внутривенного и подкожного введения
Состав
Состав на 1 шприц
Дозировки 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2мл
Действующее вещество: далтепарин натрия 2500 МЕ (анти-Ха)
Вспомогательные вещества: вода для инъекций до 0,2 мл, натрия хлорид q.s. (0-1,5 мг) (для дозировки 2500 МЕ (анти-Ха)/0,2мл), натрия гидроксид или хлористоводородная кислота q.s. (доведение рН до 7,0 – 7,4).
Описание
Прозрачный, бесцветный или с желтоватым оттенком раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Антикоагулянтное средство прямого действия
Код АТХ
B01AB04
Фармакологические свойства
Характеристика. Далтепарин натрия представляет собой низкомолекулярный гепарин, выделенный в процессе контролируемой деполимеризации (с азотистой кислотой) гепарина натрия из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи и подвергнутый дополнительной очистке при помощи ионообменной хроматографии. Препарат состоит из сульфатированных полисахаридных цепочек, имеющих среднюю молекулярную массу 6 000 дальтон; при этом 90 % имеют молекулярную массу от 2 000 до 9 000 дальтон; степень сульфатирования - от 2 до 2,5 на дисахарид.
Фармакодинамика
Далтепарин натрия через антитромбин плазмы ингибирует активность фактора свертываемости крови Ха и тромбина. Противосвертывающий эффект далтепарина натрия обусловлен в первую очередь ингибированием фактора свертываемости крови Ха; на время свертывания крови препарат влияет незначительно. По сравнению с гепарином далтепарин натрия оказывает слабое действие на адгезию тромбоцитов и, таким образом, оказывает меньшее влияние на первичный гемостаз.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении далтепарина у пациентов этой категории необходим мониторинг анти-Xa активности.
Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей, скорректированной по массе тела, по-видимому, ниже, чем у взрослых, предположительно за счет изменения связывания препарата с белками плазмы.
Фармакокинетика
Период полувыведения после внутривенного (в/в) введения препарата - 2 часа после подкожного (п/к) введения - 3-5 часов. Биодоступность после п/к введения составляет примерно 90 %; фармакокинетические параметры не зависят от дозы.
У пациентов с уремией период полувыведения препарата увеличивается. Далтепарин натрия выводится главным образом через почки однако биологическая активность фрагментов выводящихся почками недостаточно изучена. В моче определяется менее 5 % анти-Ха активности. Клиренс анти-Ха активности далтепарина из плазмы после однократного в/в введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 МЕ (анти-Ха)/кг составил в среднем 246 ± 54 и 156 ± 24 мл/ч/кг соответственно а период полувыведения - 147 ± 03 и 25 ± 03 ч.
Особые группы
У пациентов с хронической почечной недостаточностью, нуждающихся в гемодиализе, период полувыведения анти-Ха активности после однократного в/в введения далтепарина в дозе 5000 МЕ составил 5,7 ± 2,0 ч и был значительно выше, чем у здоровых добровольцев. Соответственно, у таких пациентов можно ожидать более выраженной кумуляции препарата.
Применение у детей
Грудные дети в возрасте до 2–3 месяцев или с массой тела ниже 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно вследствие большего объема распределения у них. Другими объяснениями необходимости применения более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина и/или более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженной концентрации антитромбина в плазме крови.
Показания
Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;
профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с острой или хронической почечной недостаточностью;
профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах;
профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях требующих постельного режима);
нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ;
длительное лечение (до 6 месяцев) с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к далтепарину натрия или к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину;
установленная гепарин-индуцированная иммунная тромбоцитопения (тип II) в анамнезе или подозрение на ее наличие;
кровотечение (клинически значимое, например, из органов желудочно-кишечного тракта на фоне язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки, внутричерепные кровоизлияния);
выраженные нарушения системы свертывания крови;
острый или подострый инфекционный эндокардит;
недавние травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и/или слуха;
у пациентов, получающих терапию препаратом Фрагмин® в лечебных дозах (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) нельзя использовать локальную и/или регионарную анестезию при плановых хирургических вмешательствах.
С осторожностью
Ранний послеоперационный период
тромбоцитопения
нарушения функций тромбоцитов
тяжелая печеночная или почечная недостаточность
неконтролируемая артериальная гипертензия
гипертоническая или диабетическая ретинопатия
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. При применении Фрагмина у детей необходимо осуществлять мониторинг уровня антиХа (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Результаты исследований показали удовлетворительный уровень безопасности применения далтепарина натрия у беременных (низкая частота клинически значимых кровотечений большая часть которых наблюдалась в послеродовом периоде; не выявлено случаев гепарин-индуцированной тромбоцитопении; диагностирован только один случай остеопороза; уровень самопроизвольных абортов и преждевременных родов соответствовал общепопуляционному; уровень врожденных аномалий не превышал среднее значение в общей популяции).
В эксперименте Фрагмин® не оказывает тератогенного или фетотоксического действия. При применении у беременных женщин не было выявлено неблагоприятного влияния на течение беременности а также на здоровье плода и новорожденного. При применении Фрагмина® во время беременности риск неблагоприятного влияния на плод оценивается как низкий.
Однако поскольку возможность неблагоприятного влияния все же нельзя полностью исключить Фрагмин® при беременности можно применять только при наличии четких показаний когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Рекомендуется с осторожностью применять препарат для лечения пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения например женщин в послеродовом периоде (см. раздел "Особые указания").
Сообщалось о неэффективности терапии у беременных женщин с искусственными клапанами сердца получающих в качестве антикоагулянтной терапии низкомолекулярный гепарин в полной дозе. Достаточно полных исследований применения далтепарина у беременных женщин с искусственными клапанами сердца не проводилось.
Было установлено что после приема профилактических доз далтепарина в грудном молоке определялась небольшая активность анти-Xa эквивалентная соотношению молоко/плазма <0025-0224. Так как вероятность абсорбции низкомолекулярного гепарина при приеме внутрь с молоком матери очень мала клиническое влияние небольшой антикоагулянтной активности на новорожденного неизвестно. Следует соблюдать осторожность при применении далтепарина натрия у кормящих матерей.
Влияние на репродуктивную функцию
Имеющиеся в настоящий момент клинические данные не указывают на отрицательные эффекты далтепарина натрия на репродуктивную функцию. В исследованиях на животных не отмечено отрицательного влияния далтепарина натрия на фертильность способность к копуляции и пери- и постнатальное развитие.
Способ применения и дозы
Фрагмин® нельзя вводить внутримышечно!
По всем показаниям Фрагмин вводят подкожно за исключением предотвращения свертывания крови в экстракорпоральной системе во время гемодиализа и гемофильтрации, когда он вводится внутривенно или в артериальную часть диализатора.
Лечение острого тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Фрагмин® вводится п/к 1-2 раза в сутки. При этом можно сразу же начинать терапию непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Комбинированную терапию следует продолжать до тех пор пока протромбиновый индекс не достигнет терапевтического значения (обычно это отмечается не ранее чем через 5 дней). Лечение пациентов в амбулаторных условиях можно проводить в тех же дозах которые рекомендуются при лечении в условиях стационара.
При введении 1 раз в сутки - 200 МЕ/кг массы тела п/к. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 МЕ. Мониторинг противосвертывающей активности препарата проводить не обязательно.
При введении 2 раза в сутки - по 100 МЕ/кг массы тела п/к 2 раза в сутки. Мониторинг противосвертывающей активности можно не проводить но следует иметь в виду что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел "Особые указания"). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме крови должна составлять 05-1 МЕ анти-Ха/мл.
Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации
Фрагмин® следует вводить в/в выбрав режим дозирования из приведенных ниже.
Пациенты с хронической почечной недостаточностью или пациенты без риска развития кровотечения
Таким пациентам обычно требуется незначительная корректировка дозы и потому у большинства пациентов нет необходимости осуществлять частый мониторинг уровня анти-Ха. При введении рекомендованных доз во время гемодиализа обычно достигается уровень в плазме крови равный 05-1 МЕ анти-Ха/мл.
При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации не более 4 часов - Однократная струйная инъекция 5000 МЕ может быть введена внутривенно или в артериальную часть экстракорпоральной системы в начале процедуры. Альтернативно, в/в струйно от 30 до 40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 10-15 МЕ/кг/час.
Начальная доза 5000 МЕ для режима однократного струйного введения может корректироваться от сеанса к сеансу в зависимости от результатов предыдущего диализа; доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 500 или 1000 МЕ анти-Ха до получения удовлетворительного результата (см. раздел «Фармакологические свойства»).
При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 часов - в/в струйно по 30 - 40 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 10 - 15 МЕ/кг/час.
Пациенты с острой почечной недостаточностью или пациенты с высоким риском развития кровотечения
В/в струйное введение 5 - 10 МЕ/кг массы тела с последующим в/в капельным введением по 4 - 5 МЕ/кг/час. У пациентов которым гемодиализ проводится по поводу острой почечной недостаточности препарат характеризуется более узким терапевтическим индексом чем у пациентов находящихся на хроническом гемодиализе (в связи с чем им необходим адекватный мониторинг уровня анти-Ха). Рекомендованный максимальный уровень в плазме должен составлять 02 - 04 МЕ анти-Ха/мл.
Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах
Фрагмин® следует вводить п/к. Мониторинг противосвертывающей активности как правило не требуется. При применении препарата в рекомендованных дозах максимальные концентрации в плазме составляют от 01 до 04 МЕ анти-Ха/мл.
При проведении операций в общей хирургической практике
- Пациенты с риском развития тромбоэмболических осложнений - п/к 2500 МЕ за 2 часа до операции затем после операции - п/к по 2500 МЕ/сутки (каждое утро) в течение всего периода пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5 - 7 дней).
- Пациенты с дополнительными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений (например пациенты со злокачественными опухолями) - Фрагмин® следует применять в течение всего периода пока пациент находится на постельном режиме (обычно 5 - 7 дней или более).
а. при начале профилактики за день до операции: 5000 МЕ п/к вечером накануне операции затем по 5000 МЕ п/к каждый вечер после операции.
б. при начале профилактики в день проведения операции: 2500 МЕ п/к за 2 часа до операции и 2500 МЕ п/к через 8-12 часов но не ранее чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро вводят по 5000 МЕ п/к.
При проведении ортопедических операций (например при операциях по эндопротезированию тазобедренного сустава)
Фрагмин® следует вводить в течение до 5 недель после операции выбрав один из режимов дозирования приведенных ниже.
а. при начале профилактики за день до операции: 5000 МЕ п/к вечером накануне операции затем по 5000 МЕ п/к каждый вечер после операции.
б. при начале профилактики в день проведения операции: 2500 МЕ п/к за 2 часа до операции и 2500 МЕ п/к через 8 - 12 часов но не ранее чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня каждое утро - по 5000 МЕ п/к.
в. при начале профилактики после операции: 2500 МЕ п/к через 4 - 8 часов после операции но не ранее чем через 4 часа после окончания операции. Затем со следующего дня по 5000 МЕ п/к в сутки.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с терапевтическим заболеванием в острой фазе и ограниченной подвижностью (в том числе при состояниях требующих постельного режима)
Фрагмин® следует вводить п/кпо5000 МЕ один раз в сутки обычно в течение 12 - 14 дней или дольше (у пациентов с продолжающимся ограничением подвижности). Мониторинг противосвертывающей активности как правило не требуется.
Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ
Мониторинг противосвертывающей активности как правило не требуется но следует иметь в виду что он может потребоваться при лечении специальных групп пациентов (см. раздел "Особые указания"). Рекомендованная максимальная концентрация препарата в плазме должна составлять 05 - 1 МЕ анти-Ха/мл. Фрагмин® вводят п/к по 120 МЕ/кг массы тела каждые 12 часов. Максимальная доза не должна превышать 10000 МЕ каждые 12 часов. Одновременно в случае отсутствия противопоказаний целесообразно проводить терапию ацетилсалициловой кислотой в дозе от 75 до 325 мг/сутки. Терапию следует продолжать до тех пор пока клиническое состояние пациента не станет стабильным (обычно не менее 6 дней) или дольше (на усмотрение врача). Затем рекомендуется перейти к длительной терапии Фрагмином® в постоянной дозе вплоть до проведения реваскуляризации (чрескожные вмешательства или аортокоронарное шунтирование). Общая длительность терапии не должна превышать 45 дней.
Доза Фрагмина® подбирается с учетом пола и массы тела пациента:
- женщинам с массой тела менее 80 кг и мужчинам с массой тела менее 70 кг следует вводить по 5000 МЕ п/к каждые 12 часов;
- женщинам с массой тела 80 кг и более и мужчинам с массой тела 70 кг и более следует вводить по 7500 МЕ п/к каждые 12 часов.
Длительное лечение с целью предотвращения рецидива венозных тромбоэмболий у больных со злокачественными новообразованиями
200 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки. Разовая дневная доза не должна превышать 18000 МЕ.
около 150 МЕ/кг массы тела п/к 1 раз в сутки используя шприцы с фиксированной дозой
Масса тела, кг <=56
Доза Фрагмина, МЕ 7 500
Масса тела, кг 57 – 68
Доза Фрагмина, МЕ 10 000
Масса тела, кг 69 – 82
Доза Фрагмина, МЕ 12 500
Масса тела, кг 83 – 98
Доза Фрагмина, МЕ 15 000
Масса тела, кг >=99
Доза Фрагмина, МЕ 18 000
Тромбоцитопения - в случае тромбоцитопении развившейся на фоне проведения химиотерапии с количеством тромбоцитов < 50 000/мкл применение Фрагмина® должно быть приостановлено до повышения концентрации тромбоцитов свыше 50 000/мкл. Для концентрации тромбоцитов от 50 000/мкл до 100 000/мкл доза препарата должна быть снижена на 17 % - 33 % относительно начальной дозы в зависимости от массы тела пациента (табл. 2). При восстановлении количества тромбоцитов до уровня >=100 000/мкл препарат следует применять в полной дозе.
Масса тела, кг <=56
Планируемая доза Фрагмина, МЕ 7 500
Сниженная доза Фрагмина 5 000
Масса тела, кг 57 – 68
Планируемая доза Фрагмина, МЕ 10 000
Сниженная доза Фрагмина 7 500
Масса тела, кг 69 – 82
Планируемая доза Фрагмина, МЕ 12 500
Сниженная доза Фрагмина 10 000
Масса тела, кг 83 – 98
Планируемая доза Фрагмина, МЕ 15 000
Сниженная доза Фрагмина 12 500
Масса тела, кг >=99
Планируемая доза Фрагмина, МЕ 18 000
Сниженная доза Фрагмина 15 000
Почечная недостаточность - в случае почечной недостаточности с концентрацией креатинина в сыворотке крови превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы доза Фрагмина® должна быть отрегулирована таким образом чтобы поддерживать терапевтический уровень анти-Ха 1 МЕ/мл (диапазон 05 - 15 МЕ/мл) измеряемый в течение 4-6 часов после введения далтепарина. Если уровень анти-Ха ниже или выше терапевтического диапазона доза Фрагмина® должна быть увеличена или снижена соответственно а измерение анти-Ха должно быть повторено после введения 3 - 4 новых доз. Корректировка дозы должна производиться до достижения терапевтического уровня анти-Ха.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия у детей не установлена. В настоящее время не представляется возможным дать рекомендации по режиму дозирования у детей.
Мониторинг анти-Xa-факторной активности у детей
Для некоторых групп пациентов, получающих далтепарин натрия, например для детей, необходимо рассмотреть целесообразность определения максимального уровня анти-Xa активности приблизительно через 4 часа после введения препарата. При введении препарата один раз в сутки максимальный уровень анти-Xa активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,5-1,0 МЕ/мл при измерении через 4 часа после введения. В случае нарушенной функции почек или ее физиологических изменений, например у младенцев, обязателен тщательный мониторинг анти-Xa активности. В режиме профилактики уровень анти-Xa активности в общих случаях должен поддерживаться в пределах 0,2-0,4 МЕ/мл.
Побочное действие
Около 3 % пациентов, получавших препарат Фрагмин® в профилактических дозах, сообщали о развитии побочных эффектов.
Со стороны системы кроветворения и свертывающей системы крови: часто - тромбоцитопения легкой степени (I типа), обычно обратимая в ходе лечения, кровотечение; частота неизвестна - иммунная тромбоцитопения, вызванная введением гепарина II типа, с тромботическими осложнениями или без них, спинальная или эпидуральная гематома после соответствующих манипуляций.
Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности; частота неизвестна - анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы: частота неизвестна - Сообщалось о случаях внутричерепных кровоизлияний, некоторые из которых закончились летальным исходом.
Со стороны сосудов: Часто - Кровотечение
Со стороны сердца: Неизвестно* - Тромбоз протезированных клапанов сердца
Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - Сообщалось о случаях кровоизлияний в забрюшинное пространство, некоторые из которых закончились летальным исходом.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - Временное повышение активности «печеночных» трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - некроз кожи, временная алопеция; частота неизвестна - сыпь.
Местные реакции: часто - подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: Неизвестно* - Спинальная или эпидуральная гематома (см. раздел «Противопоказания» и раздел «Особые указания»).
Длительное лечение гепарином сопровождалось развитием остеопороза. Хотя при лечении далтепарином случаев остеопороза не наблюдалось, риск этой патологии исключить нельзя. Гепарин и низкомолекулярный гепарин могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, вызывая гиперкалиемию, в частности, у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже имеющимся метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме или принимающих калийсберегающие препараты. У пациентов с повышенным риском необходимо проводить определение уровня калия в плазме.
Применение у детей
У детей ожидаются те же частота виды и степень тяжести нежелательных реакций что и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина натрия у детей не установлена.
Передозировка
Чрезмерная доза Фрагмина® может приводить к геморрагическим осложнениям. Следует учитывать что снижение артериального давления и снижение гематокрита могут свидетельствовать о скрытом кровотечении. В случае возникновения кровотечения применение далтепарина натрия следует приостановить для оценки тяжести кровотечения и риска развития тромбов.
Антикоагулянтный эффект Фрагмина® можно устранить введением протамина сульфата. Однако протамин обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз, в связи с этим его можно применять только в экстренных случаях. 1 мг протамина сульфата частично нейтрализует действие 100 МЕ (анти-Ха) далтепарина натрия (несмотря на то, что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свертывания крови, от 25 до 50 % анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При одновременном применении с препаратами, влияющими на гемостаз, такими как тромболитические средства (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), непрямые антикоагулянты, антагонисты витамина К, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (ацетилсалициловая кислота, индометацин и др.), ингибиторы функции тромбоцитов или декстран, антикоагулянтное действие Фрагмина? может усиливаться (повышается риск кровотечения) (см. раздел «Способ применения и дозы»)
Поскольку НПВП в терапевтических дозах снижают продукцию вазодилатирующих простагландинов и, таким образом, снижают почечный кровоток и почечную экскрецию, применять Фрагмин? одновременно с данной группой препаратов необходимо с особой осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.
Однако в отсутствие конкретных противопоказаний пациентов с нестабильным заболеванием коронарной артерии (нестабильной стенокардией или Q-необразующим инфарктом миокарда) следует лечить низкими дозами ацетилсалициловой кислоты.
Установлено, что гепарин взаимодействует с внутривенно вводимым нитроглицерином, пенициллином в высоких дозах, сульфинпиразоном, пробенецидом, а также этакриновой кислотой, цитостатиками, хинином, антигистаминными средствами, сердечными гликозидами, тетрациклиновыми антибиотиками, никотином при курении табака и аскорбиновой кислотой. В связи с этим, взаимодействие этих веществ с далтепарином также нельзя исключить.
Совместимость с растворами для в/в введения. Фрагмин? совместим с 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг/мл) и раствором декстрозы (50 мг/мл).
Особые указания
Фрагмин® нельзя вводить внутримышечно!
В связи с риском гематомы следует избегать внутримышечного введения других лекарственных препаратов, если доза далтепарина натрия за 24 часа превышает 5000 МЕ.
При проведении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции у пациентов, которые получают терапию антикоагулянтами, или у которых планируется проводить антикоагулянтную терапию с применением низкомолекулярных гепаринов или гепариноидов для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует повышенный риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, что в свою очередь может привести к длительному или постоянному параличу. Риск подобных осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров для введения анальгетиков или при одновременном применении лекарственных средств, воздействующих на гемостаз, таких как НПВП, ингибиторы функций тромбоцитов и другие антикоагулянты. Риск также возрастает при травмах и при повторных эпидуральных или люмбальных пункциях. В таких случаях пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления патологических неврологических симптомов. При выявлении неврологической патологии показано неотложное вмешательство (декомпрессия спинного мозга).
Установку или извлечение эпидурального или спинального катетера следует проводить через 10-12 часов после последнего приема далтепарина натрия при профилактике венозных тромбоэмболических осложнений; у лиц, получающих более высокие терапевтические дозы далтепарина натрия (100-120 МЕ/кг через каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять как минимум 24 часа. Необходимо обеспечивать исключительно тщательное периодическое наблюдение за состоянием пациента с целью выявления каких-либо симптомов и признаков неврологических нарушений (например, онемения или слабости в ногах, дисфункции кишечника или мочевого пузыря).
Отсутствуют клинические данные о применении Фрагмина у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, у которых также отмечались нарушения кровообращения, артериальная гипотензия или шок.
Рекомендуется проводить контроль числа тромбоцитов у пациентов до начала терапии Фрагмином, а затем регулярно в течение всего периода лечения. Особого внимания требуют пациенты, у которых при лечении Фрагмином отмечается быстрое развитие тромбоцитопении, или же тромбоцитопения с числом тромбоцитов менее 100000/мкл. В таких случаях рекомендуется провести тест in vitro на антитромбоцитарные антитела в присутствии гепарина или низкомолекулярных гепаринов. Если результат этого теста in vitro оказывается положительным или сомнительным, или тестирование вообще не было произведено, то лечение Фрагмином следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).
Фрагмин вызывает лишь временное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и тромбинового времени. Соответственно увеличение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и развитию кровотечения. Удлинение АЧТВ следует рассматривать только как признак передозировки препарата Фрагмин.
Для оценки противосвертывающей активности препарата Фрагмин методом выбора является определение анти-Xa-активности хромогенным методом. В данном случае не следует использовать тесты для определения АЧТВ и тромбинового времени, поскольку эти тесты относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы Фрагмина с целью увеличения АЧТВ может привести к возникновению кровотечения (см. раздел «Передозировка»).
В проведении мониторинга противосвертывающей активности Фрагмина обычно нет необходимости, однако он может понадобиться при лечении особых групп пациентов: детей, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с низкой массой тела или с ожирением, беременных женщин, а также пациентов с повышенным риском развития кровотечения или рецидива тромбоэмболии.
Как и в случае со всеми антикоагулянтами, при приеме далтепарина натрия существует риск системного кровотечения. Следует проявлять осторожность при лечении высокими дозами далтепарина натрия пациентов после хирургических вмешательств. После начала лечения необходимо постоянно отслеживать возможное развитие кровотечения у пациента путем регулярного физикального обследования пациента, тщательного исследования раневого отделяемого и периодического определения уровней гемоглобина и анти-Xa активности.
Забор образцов крови для анализа активности Фрагмина следует производить в период, когда достигается максимальная концентрация препарата в плазме крови (через 3 - 4 часа после п/к инъекции).
Фрагмин, как и другие низкомолекулярные гепарины, может подавлять надпочечниковую секрецию альдостерона, приводя к гиперкалиемии, в особенности у пациентов с сахарным диабетом II типа, хронической почечной недостаточностью, метаболическим ацидозом, повышенной концентрацией калия в крови или применяющих калийсберегающие препараты. Необходим контроль калия в крови у пациентов, относящихся к группам риска. Единицы действия Фрагмина, нефракционированного гепарина, других низкомолекулярных гепаринов и синтетических полисахаридов не являются равноценными, поэтому при необходимости замены одного препарата другим требуется производить корректировку дозы.
Известно, что длительная терапия гепарином связана с риском развития остеопороза. Хотя подобный эффект не наблюдался при применении Фрагмина, риск развития остеопороза исключать нельзя.
У пациентов с тяжелой острой или хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) введение далтепарина натрия в профилактической дозе 5 000 МЕ один раз в сутки не приводит к избыточной антикоагуляции ввиду отсутствия биоаккумуляции и, следовательно, не повышает риск кровотечений.
Оценить эффективность и безопасность применения препарата Фрагмин для профилактики тромбоза искусственных клапанов сердца невозможно, поэтому применять Фрагмин с такой целью не рекомендуется.
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени необходимо снижение дозы препарата Фрагмин, а также регулярное мониторирование анти-Xa-активности.
У пациентов, получающих далтепарин и находящихся на хроническом гемодиализе, коррекция дозы и, как следствие, контроль уровней анти-Xa в крови требуется реже. У пациентов, проходящих сеанс гемодиализа в экстренном порядке, реакция может быть более нестабильной, а терапевтический индекс более узким, и поэтому мониторинг уровней анти-Ха у них должен быть более тщательным.
Нет необходимости отменять Фрагмин у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и при наличии показаний к тромболитической терапии. У пожилых пациентов (особенно у пациентов старше 80 лет) отмечается повышенный риск кровотечений при применении препарата Фрагмин в терапевтических дозах. В связи с этим рекомендуется проводить тщательный мониторинг.
Высокие дозы препарата Фрагмин (например, для лечения острого тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ) следует применять с особой осторожностью у пациентов в раннем послеоперационном периоде.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Фрагмин у пациентов с повышенным риском развития кровотечений; к этой группе относятся пациенты с тромбоцитопенией, нарушениями функций тромбоцитов, тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, гипертонической или диабетической ретинопатией.
Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами
Биологическую активность различных низкомолекулярных гепаринов, нефракционированного гепарина или синтетических полисахаридов невозможно определить с помощью теста с простым сравнением доз различных препаратов. В связи с тем, что разные низкомолекулярные гепарины имеют разные свойства, их дозы требуют коррекции. Поэтому важно руководствоваться инструкцией по применению соответствующего препарата.
Аллергические реакции
Для формы выпуска в предварительно заполненных шприцах
Защитный колпачок иглы предварительно заполненных шприцев препарата Фрагмин® может содержать латекс (натуральный каучук), который может вызывать тяжелые аллергические реакции у лиц с повышенной чувствительностью к латексу (натуральному каучуку).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Влияние препарата Фрагмин® на способность управлять автомобилем или сложными механизмами систематически не оценивалось.
Форма выпуска
Раствор для внутривенного и подкожного введения по 2 500 МЕ (анти-Ха)/0,2 мл, помещают в шприц из стекла типа I (Евр.Фарм.) с иглой из нержавеющей стали и защитным безлатексным колпачком.
По 5 шприцев в блистере; по 2 блистера для объемов 0,2 мл (для обеих дозировок) помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.
Или
По 5 шприцев в блистере; по 2 блистера для объемов 0,2 мл (для обеих дозировок) вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
