Торговое наименование препарата
Инфлюцеин®
Международное непатентованное наименование
Осельтамивир
Лекарственная форма
капсулы
Состав
1 капсула 75 мг содержит:
Активное вещество: осельтамивира фосфат 98,5 мг, в пересчете на осельтамивир 75 мг.
Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат 25 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный 46,3 мг, кроскармеллоза натрия 7,2 мг, натрия стеарилфумарат 1,5 мг, тальк 1,5 мг;
Капсула твердая желатиновая №1: корпус: желатин 45,2956 мг; титана диоксид 0,9244 мг; крышечка: желатин 29,1077 мг, титана диоксид 0,3971 мг, краситель хинолиновый желтый 0,2739 мг, краситель солнечный закат желтый 0,0013 мг.
Описание
Твердые желатиновые капсулы №1, крышечка желтого цвета, корпус белого цвета. Содержимое капсул - смесь гранул и порошка почти белого цвета или спрессованная масса почти белого цвета, рассыпающаяся при легком нажатии.
Фармакотерапевтическая группа
Противовирусное средство
Код АТХ
J05AH02
Фармакодинамика:
Механизм действия
Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат ОК) - эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В - фермента катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.
Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Исследования клинических изолятов вируса гриппа показали что концентрация ОК необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC50) составляет 01-13 нМ для вируса гриппа А и 26 нМ для вируса гриппа В. Согласно данным опубликованных исследований медиана значений IC50 для вируса гриппа В несколько выше и составляет 85 нМ.
Клиническая эффективность
В проведенных исследованиях осельтамивир не влиял на образование противогриппозных антител в том числе на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.
Исследования естественной гриппозной инфекции
В клинических исследованиях проведенных во время сезонной инфекции гриппа пациенты начинали получать осельтамивир не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов - вирусом гриппа В.
Осельтамивир значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч).
У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа принимавших осельтамивир тяжесть заболевания выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов была на 38% меньше по сравнению с пациентами получавшими плацебо. Более того у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний осельтамивир снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа требующих применения антибиотиков (бронхита пневмонии синусита среднего отита). В этих клинических исследованиях III фазы были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности относящихся к антивирусной активности: осельтамивир вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма так и уменьшение площади под кривой "вирусные титры-время".
Данные полученные в исследовании по терапии осельтамивиром у больных пожилого и старческого возраста показывают что прием осельтамивира в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста однако различия не достигли статистической значимости.
В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем получали осельтамивир в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах осельтамивир и плацебо не было однако период повышения температуры при приеме осельтамивира сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов выделяющих вирус на 2-ой и 4-ый день становилась значительно меньше. Профиль безопасности осельтамивира у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.
Лечение гриппа у детей
У детей в возрасте 1-12 лет (средний возраст 53 года) имевших лихорадку (>378°С) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов - вирусом гриппа В. Осельтамивир (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 358 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля заложенности носа исчезновения лихорадки возвращения к обычной активности. В группе детей получавших осельтамивир частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей получавших осельтамивир по сравнению с группой плацебо.
В другом исследовании участвовали дети в возрасте 6-12 лет страдающие бронхиальной астмой; 536% пациентов имели гриппозную инфекцию подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов получавших осельтамивир значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии осельтамивиром объем форсированного выдоха за 1 сек (OФB1) повышался на 108% по сравнению с 47% у пациентов получавших плацебо (р=00148).
Профилактика гриппа у взрослых и подростков
Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы. На фоне приема осельтамивира гриппом заболели около 1% пациентов. Осельтамивир также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.
Взрослые и подростки которые были в контакте с больным членом семьи начинали прием осельтамивира в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.
У непривитых и в целом здоровых взрослых в возрасте 18-65 лет прием осельтамивира во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
У лиц пожилого и старческого возраста находившихся в домах для престарелых 80% из которых были привиты перед сезоном когда проводилось исследование осельтамивир достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании осельтамивир достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита пневмонии синусита. Пациенты принимали препарат в течение 42 дней.
Профилактика гриппа у детей
Профилактическая эффективность осельтамивира при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована в исследовании у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности в этом исследовании была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. В исследовании у детей получавших осельтамивир (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь) в дозе от 30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней и не выделявших вирус исходно частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.
Фармакокинетика:
Всасывание
Осельтамивира фосфат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и в высокой степени превращается в активный метаболит под действием печеночных и кишечных эстераз. Концентрации активного метаболита в плазме определяются в пределах 30 мин время достижения максимальной концентрации 2-3 ч и более чем в 20 раз превышают концентрации пролекарства. Не менее 75% принятой внутрь дозы попадает в системный кровоток в виде активного метаболита менее 5% - в виде исходного препарата. Плазменные концентрации как пролекарства так и активного метаболита пропорциональны дозе и не зависят от приема пищи.
Распределение
Объем распределения (Vd) активного метаболита - 23 л.
По данным исследований проведенных на животных после приема внутрь осельтамивира фосфата его активный метаболит обнаруживался во всех основных очагах инфекции (легких промывных водах бронхов слизистой оболочке полости носа среднем ухе и трахее) в концентрациях обеспечивающих противовирусный эффект.
Связь активного метаболита с белками плазмы - 3%. Связь пролекарства с белками плазмы - 42% что недостаточно чтобы служить причиной существенных лекарственных взаимодействий.
Метаболизм
Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз находящихся преимущественно в печени. Ни осельтамивира фосфат ни активный метаболит не являются субстратами или ингибиторами изоферментов системы цитохрома Р450.
Выведение
Выводится (> 90%) в виде активного метаболита преимущественно почками. Активный метаболит не подвергается дальнейшей трансформации и выводится почками (> 99%) путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Почечный клиренс (188 л/ч) превышает скорость клубочковой фильтрации (75 л/ч) что указывает на то что препарат выводится еще и путем канальцевой секреции. Через кишечник выводится менее 20% принятого препарата. Период полувыведения активного метаболита 6-10 ч.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты с поражением почек
При применении осельтамивира (100 мг два раза в сутки в течение 5 дней) у больных с различной степенью поражения почек площадь под кривой "концентрация активного метаболита в плазме - время" (AUC) обратно пропорциональна снижению функции почек.
Фармакокинетика осельтамивира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (с клиренсом креатинина ≤10 мл/мин) не находящихся на диализе не изучалась.
Пациенты с поражением печени
Полученные in vitro и в исследованиях на животных данные об отсутствии значительного повышения AUC осельтамивира фосфата при нарушении функции печени легкой и средней степени тяжести были подтверждены и в клинических исследованиях (см. "Дозирование в особых случаях"). Безопасность и фармакокинетика осельтамивира фосфата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучалась.
Пациенты пожилого и старческого возраста
У больных пожилого и старческого возраста (65-78 лет) экспозиция активного метаболита в равновесном состоянии на 25-35% выше чем у более молодых пациентов при назначении аналогичных доз осельтамивира. Период полувыведения препарата у больных пожилого и старческого возраста существенно не отличался от такового у более молодых пациентов. С учетом данных по экспозиции препарата и его переносимости больными пожилого и старческого возраста коррекции дозы при лечении и профилактике гриппа не требуется.
Дети в возрасте от 1 года
Фармакокинетику осельтамивира изучали у детей от 1 до 16 лет в фармакокинетическом исследовании с однократным приемом препарата и в клиническом исследовании по изучению многократного приема препарата у небольшого числа детей в возрасте 3-12 лет. Скорость выведения активного метаболита с поправкой на массу тела у детей младшего возраста выше чем у взрослых что приводит к более низким AUC по отношению к конкретной дозе. Прием препарата в дозе 2 мг/кг и однократных доз в 30 мг или 45 мг в соответствии с рекомендациями по дозированию для детей приведенными в разделе "Способ применения и дозы" обеспечивает такую же AUC осельтамивира карбоксилата какая достигается у взрослых после однократного приема капсулы с 75 мг препарата (что эквивалентно примерно 1 мг/кг).
Фармакокинетика осельтамивира у детей старше 12 лет такая же как у взрослых.
Показания:
- Лечение гриппа у взрослых и детей в возрасте старше 1 года.
- Профилактика гриппа у взрослых и подростков в возрасте старше 12 лет находящихся в группах повышенного риска инфицирования вирусом (в воинских частях и больших производственных коллективах у ослабленных больных).
- Профилактика гриппа у детей старше 1 года.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к осельтамивира фосфату или любому компоненту препарата;
- терминальная стадия почечной недостаточности (клиренс креатинина от 10 мл/мин);
- детский возраст до 1 года;
- тяжелая печеночная недостаточность.
С осторожностью:
Беременность период грудного вскармливания.
Беременность и лактация:
Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Однако результаты постмаркетинговых и наблюдательских исследований продемонстрировали пользу предлагаемого стандартного режима дозирования для данной популяции пациентов. Результаты фармакокинетического анализа показали более низкую экспозицию активного метаболита (приблизительно на 30% в течение всех триместров беременности) у беременных женщин по сравнению с небеременными. Тем не менее значение расчетной экспозиции остается выше ингибирующих концентраций (значение IC95) и терапевтических значений для многих штаммов вируса гриппа. Изменение режима дозирования у беременных женщин при проведении терапии или профилактики не рекомендуется (см. "Фармакокинетика в особых группах пациентов"). Не обнаружено прямого или опосредованного неблагоприятного влияния препарата на беременность эмбриофетальное или постнатальное развитие (см. "Доклинические данные"). При назначении осельтамивира беременным женщинам следует учитывать как данные по безопасности так и течение беременности и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа.
Во время доклинических исследований осельтамивир и активный метаболит проникали в молоко лактирующих крыс. Данные по экскреции осельтамивира с грудным молоком у человека и применению осельтамивира кормящими женщинами ограничены. Осельтамивир и его активный метаболит в небольших количествах проникают в грудное молоко (см. "Доклинические данные") создавая субтерапевтические концентрации в крови грудного ребенка. При назначении осельтамивира кормящим женщинам следует также учитывать сопутствующее заболевание и патогенность циркулирующего штамма вируса гриппа. При беременности и в период грудного вскармливания осельтамивир применяют только в случае если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.
Способ применения и дозы:
Внутрь во время еды или независимо от приема пищи. Переносимость препарата можно улучшить если принимать его во время еды.
При наличии признаков "старения" капсул (например повышенная хрупкость или другие нарушения физического состояния) необходимо открыть капсулу и высыпать ее содержимое в небольшое количество (максимально 1 чайная ложка) подходящего подслащенного продукта питания (шоколадный сироп с нормальным содержанием сахара или без содержания сахара мед светло-коричневый сахар или столовый сахар растворенный в воде сладкий десерт сгущенное молоко с сахаром яблочное пюре или йогурт) для того чтобы скрыть горький вкус. Смесь необходимо тщательно перемешать и дать пациенту целиком. Следует проглотить смесь сразу же после приготовления.
Стандартный режим дозирования
Лечение
Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток с момента развития симптомов заболевания.
Взрослые и подростки в возрасте с 12 лет
По 75 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 5 дней. Увеличение дозы более 150 мг/сутки не приводит к усилению эффекта.
Дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет
Дети которые умеют проглатывать капсулы также могут получать лечение принимая по одной капсуле 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет
Возможно применение суспензии приготовленной экстемпорально (см. подраздел "Экстемпоральное приготовление суспензии").
Профилактика
Прием препарата необходимо начинать не позднее 2 суток после контакта с больными.
Взрослые и подростки в возрасте с 12 лет
По 75 мг 1 раз в сутки внутрь в течение не менее 10 дней после контакта с больным. Во время сезонной эпидемии гриппа - по 75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель. Профилактическое действие продолжается столько сколько длится прием препарата.
Дети с массой тела >40 кг или в возрасте от 8 до 12 лет
Дети которые могут проглатывать капсулы также могут получать профилактическую терапию принимая по одной капсуле 75 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней.
Дети в возрасте от 1 года до 8 лет
Возможно применение суспензии приготовленной экстемпорально.
Побочные эффекты:
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (осельтамивир против плацебо):
лечение - диарея (6% против 7%) боль в животе (включая боль в верхней части живота 2% против 3%);
профилактика - диарея (3% против 4%) боль в верхней части живота (2% против 2%) диспепсия (1% против 1%).
Инфекции и инвазии (осельтамивир против плацебо):
лечение - бронхит (3% против 4%) синусит (1% против 1%) простой герпес (1% против 1%).
профилактика - назофарингит (4% против 4%) инфекции верхних дыхательных путей (3% против 3%) гриппозная инфекция (2% против 3 %).
Общие расстройства (осельтамивир против плацебо):
лечение - головокружение (включая вертиго 2% против 3%);
профилактика - усталость (7% против 7%) пирексия (2% против 2%) гриппоподобное заболевание (1% против 2%) головокружение (1% против 1%) боль в конечности (1% против 1%).
Нарушения со стороны нервной системы (осельтамивир против плацебо):
лечение - бессонница (1% против 1%);
профилактика - бессонница (1% против 1%).
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения (осельтамивир против плацебо):
лечение - кашель (2% против 2%) заложенность носа (1% против 1%);
профилактика - заложенность носа (7% против 7%) ангина (5% против 5%) кашель (5% против 6%) ринорея (1% против 1%).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани (оселътамивир против плацебо):
профилактика - боль в спине (2% против 3%) артралгия (1% против 2%) миалгия (1% против 1%).
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы (оселътамивир против плацебо):
профилактика - дисменорея (3% против 3%).
Лечение и профилактика гриппозной инфекции или пожилого и старческого возраста
Профиль безопасности у 942 пациентов пожилого и старческого возраста получавших оселътамивир или плацебо клинически не отличался от такового у лиц более молодого возраста (до 65 лет).
Профилактика гриппозной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом
В 12-недельном исследовании по профилактике гриппа с участием 475 пациентов с ослабленным иммунитетом (включая 18 детей в возрасте от 1 до 12 лет) у пациентов принимавших осельтамивир (n=238) профиль безопасности соответствовал описанному ранее в исследованиях по профилактике гриппа.
Лечение и профилактика гриппозной инфекции у детей без сопутствующих заболеваний в возрасте 1-12 лет и пациентов с бронхиальной астмой
В исследованиях по лечению естественной гриппозной инфекции у детей в возрасте от 1 года до 12 лет HP при применении осельтамивира (n=858) отмеченной с частотой ≥1% и как минимум на 1% чаще по сравнению с плацебо (n=622) была рвота.
В исследовании по постконтактной профилактике в домашних условиях (n=99) и в отдельном 6-недельном исследовании по профилактике (n=49) у детей получавших рекомендованную дозу осельтамивира 1 раз в сутки наиболее часто встречалась рвота (8% в группе осельтамивира против 2% в группе не получавшей профилактическое лечение). Осельтамивир хорошо переносился в этих исследованиях зарегистрированные нежелательные явления соответствовали описанным ранее в исследованиях по лечению гриппа у детей.
Далее представлены нежелательные явления отмеченные у детей с частотой ≥1% в исследованиях по лечению гриппа (n=858) или с частотой ≥5% в исследованиях по профилактике гриппа (n=148). Данные нежелательные явления более часто наблюдались в группе плацебо/отсутствие профилактики различия между группами осельтамивира и плацебо/отсутствие профилактики составили менее 1%.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (осельтамивир против плацебо):
лечение - диарея (9% против 9%) тошнота (4% против 4%) боль в животе (включая боль в верхней части живота 3% против 3%).
Инфекции и инвазии (осельтамивир против плацебо):
лечение - средний отит (5% против 8%) бронхит (2% против 3%) пневмония (1% против 3%) синусит (1% против 2%).
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения (осельтамивир против плацебо):
лечение - астма (включая обострение 3% против 4%) носовое кровотечение (2% против 2%);
профилактика - кашель (12% против 26%) заложенность носа (11% против 20%).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (осельтамивир против плацебо):
лечение - дерматит (включая аллергический и атопический дерматит 1% против 2%).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (осельтамивир против плацебо):
лечение - боль в ухе (1% против 1%).
Нарушения со стороны органа зрения (осельтамивир против плацебо):
лечение - конъюнктивит (включая покраснение глаз выделения из глаза и боль в глазах 1% против <1%).
Дополнительные нежелательные явления отмеченные в исследованиях по лечению гриппа у детей не соответствовавшие описанным выше критериям.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы (осельтамивир против плацебо):
лечение - лимфоаденопатия (<1% против 1%).
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения (осельтамивир против плацебо):
лечение - повреждение барабанной перепонки (<1% против 1%).
Передозировка:
Описаны случаи передозировки в ходе клинических исследований и при постмаркетинговом применении осельтамивира. В большинстве случаев передозировка не сопровождалась какими-либо нежелательными явлениями.
В остальных случаях симптомы передозировки соответствовали нежелательным явлениям представленным в разделе "Побочное действие".
Взаимодействие:
Клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны по данным фармакологических и фармакокинетических исследований.
Осельтамивира фосфат в высокой степени превращается в активный метаболит под действием эстераз в основном расположенных в печени.
Лекарственные взаимодействия обусловленные конкуренцией за связывание с активными центрами эстераз в литературных источниках широко не представлены. Низкая степень связывания осельтамивира и активного метаболита с белками плазмы не дают оснований предполагать наличие взаимодействий связанных с вытеснением лекарственных средств из связи с белками.
Исследования in vitro показывают что ни осельтамивира фосфат ни его активный метаболит не являются предпочтительным субстратом для полифункциональных оксидаз системы цитохрома Р450 или для глюкуронилтрансфераз (см. подраздел "Фармакокинетика"). Оснований для взаимодействия с пероральными контрацептивами нет.
Циметидин неспецифический ингибитор изоферментов системы цитохрома Р450 и конкурирующий в процессе канальцевой секреции с препаратами щелочного типа и катионами не влияет на плазменные концентрации осельтамивира и его активного метаболита. Маловероятны клинически значимые межлекарственные взаимодействия связанные с конкуренцией за канальцевую секрецию принимая во внимание резерв безопасности для большинства подобных препаратов пути выведения активного метаболита осельтамивира (клубочковая фильтрация и анионная канальцевая секреция) а также выводящую способность каждого из путей.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводились. Исходя из профиля безопасности влияние осельтамивира на данные виды деятельности маловероятно.
Форма выпуска/дозировка:
Капсулы 75 мг.
Упаковка:
По 10 капсул в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или пленки ПВХ/ПВДХ или пленки ПВХ/ПХТФЭ и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С в упаковке производителя.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
По рецепту
