Капецитабин таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500мг, №120 Фармасинтез

Торговое наименование

Капецитабин

Международное непатентованное или группировочное наименование

Капецитабин  

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Состав на 1 таблетку:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: 

Действующее вещество:

Капецитабин – 500,0 мг

Вспомогательные вещества:

Ядро: гипромеллоза –  10,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) – 31,0 мг, коповидон – 5,0 мг, кроскармеллоза натрия – 16,0 мг, лактозы моногидрат – 102,0 мг, магния стеарат – 7,5 мг, тальк – 6,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) – 52,0 мг.

Готовая водорастворимая пленочная оболочка: 20,0 мг (Состав оболочки: гипромеллоза – 74,2 %, макрогол 6000 – 14,3 %, титана диоксид – 3,5 %, тальк – 2,3 %, краситель железа оксид желтый – 4,3 %, краситель железа оксид красный – 1,4 %). 

Описание

Для дозировки 500 мг: капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-коричневого до коричневого цвета.

На поперечном разрезе таблетка белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, антиметаболит  

Код АТХ

L01BC06  

Фармакологические свойства  

Фармакодинамика  

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. 

In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается во фторурацил (ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму.

Образование ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы, что сводит к минимуму системное воздействие ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина пациентам с колоректальным раком (N=8) концентрация ФУ в ткани опухоли в 3.2 раза больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях (диапазон от 0.9 до 8.0).

Соотношение концентраций ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4 (диапазон от 3.9 до 59.9), соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9 (диапазон от 3.0 до 25.8). Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у пациентов с раком молочной железы, желудка, колоректальным раком, шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы, способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют ФУ в 5-фтор-2- дезоксиуридинмонофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридинтрифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов.

Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидинтрифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.

Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридинтрифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка. 

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты 5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’- ДФУР. Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита ФУ влияет незначительно. При назначении капецитабина после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14ый день максимальные концентрации в плазме (Сmах) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составили соответственно: 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч. AUC 0-∞ составила 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл, соответственно.

Распределение (связывание с белками)

Исследование in vitro в плазме крови человека показало, что для капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом, с альбумином) составляет 54%, 10%, 62% и 10%, соответственно.

Метаболизм

Первично метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5’-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся в основном в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы. AUC для ФУ в плазме в 6–22 раза меньше, чем после внутривенного болюсного введения ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после преобразования в ФУ и метаболиты ФУ. Далее ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов: дигидро-5- фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения из организма (t1/2) капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ составляет 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа, соответственно. Фармакокинетику капецитабина изучали в дозах от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день были одинаковы. AUC ФУ увеличивалась к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастала (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением ФУ, носили дозозависимый характер. После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом почками. Большая часть (95.5%) принятой дозы капецитабина выводится почками. Выведение с калом минимально (2.6%). Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmax и AUC), а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность ACT и АЛТ не оказывали статистически значимого эффекта на фармакокинетические свойства 5’-ДФУР, ФУ и ФБАЛ.

Пациенты с печеночной недостаточностью, обусловленной метастатическим поражением печени

У пациентов с легкой и средней степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

Результаты фармакокинетического исследования показывают, что при различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину AUC 5’- ДФУР - непосредственный предшественник ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью; 5’-ДФУР - непосредственный предшественник ФУ.

Пациенты пожилого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась с возрастом (увеличение возраста пациентов на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса

Фармакокинетика капецитабина у пациентов негроидной расы не отличается от таковой у пациентов европеоидной расы. 

Показания к применению

Рак молочной железы 

• Комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей антрациклины.  
• Монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами и антрациклинами, или при наличии противопоказаний к ним. 

Колоректальный рак

• Адьювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения.
• Терапия метастатического колоректального рака.

Рак желудка

• Терапия первой линии распространенного рака желудка. 

Противопоказания  

• Повышенная чувствительность к капецитабину или другим компонентам препарата.
• Повышенная чувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе.
• Установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), как и для других фторпиримидинов.
• Одновременный прием с соривудином или его химическими аналогами, например, бривудином.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени.
• Тяжелая лейкопения, нейтропения (менее 1,5 × 109/л), тромбоцитопения (менее 100 × 109/л).
• Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин).
• Беременность.
• Период кормления грудью (в ходе терапии препаратом и в течение 2-х недель после последнего приема препарата).
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Если существуют противопоказания к любому другому препарату комбинированной схемы терапии, то этот препарат нельзя применять.

С осторожностью  

• При ишемической болезни сердца (ИБС), почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, возрасте старше 60 лет.
• При аритмии и стенокардии в анамнезе.
• При гипо- или гиперкальциемии.
• При заболеваниях центральной и периферической нервной системы.
• При сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса.
• При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.
• При наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозогалактозной мальабсорбции.
• У пациентов с частичным дефицитом ДПД.
• При одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (фенитоин). 

Применение при беременности и в период грудного вскармливания  

Применение противопоказано.

Способ применения и дозы  

Капецитабин принимают внутрь целиком, запивая водой, не позднее чем через 30 минут после еды. Таблетки не следует дробить или разламывать (см. раздел «Особые указания», подраздел «Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности»).

Стандартный режим дозирования

Монотерапия  

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы

Рекомендованная доза препарата составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы

В комбинации с доцетакселом препарат назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению.

Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак желудка  

В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Капецитабин составляет 800-1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме.

В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI) рекомендованная доза препарата Капецитабин составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Капецитабин.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Капецитабин. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капецитабин составляет 6 месяцев, т. е. 8 курсов.

В комбинации с цисплатином

Препарат назначают по 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7дневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели в виде 2часовой внутривенной инфузии, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза капецитабина назначается вечером в первый день цикла, последняя – утром на 15 день цикла.

В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом

Препарат назначают по 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7дневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза капецитабина назначается вечером в 1-й день цикла, последняя – утром на 15-й день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30–90 минут, первая инфузия назначается в 1-й день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 в виде 2часовой внутривенной инфузии.

В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины

Препарат назначают по 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели внутривенно болюсно начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели.

В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом

Препарат назначают по 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7дневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. 

Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в 1-й день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 мин, первая инфузия начинается в 1-й день цикла. Дозу препарата рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Представленные ниже таблицы 1 и 2 показывают стандартные и сниженные дозы капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2 поверхности тела. 

Подробно ознакомиться со стандартными и сниженными дозами препарата Капецитабин Вы можете на сайте (ссылка).

Коррекция дозы в ходе лечения  

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить при помощи симптоматической терапии и/или изменения дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу капецитабина пришлось уменьшить, то в последующем ее нельзя повышать.  Если по оценке лечащего врача токсический эффект капецитабина не носит серьезного или угрожающего жизни больного характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии. При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии капецитабином может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в таблице 3(ссылка).

При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием капецитабина при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата, то эти дозы не восполняются.

Гематологическая токсичность 

Не следует применять капецитабин у пациентов с исходным уровнем нейтрофилов менее 1,5 × 109/л и/или исходным уровнем тромбоцитов менее 100 × 109/л.  Следует прервать терапию капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей количество нейтрофилов менее 1,0 × 109/л, а количество тромбоцитов менее 75 × 109/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). 

В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы капецитабина, указанных в таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. 

В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом капецитабина или другого (их) препарата (-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами.  Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, то терапию капецитабином следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой (-ие) препарат (-ы) приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии капецитабином. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов. 

Коррекция дозы в особых случаях

Нарушение функции печени  

Не требуется изменения начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако этих пациентов следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Капецитабин не следует назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.  Нарушение функции почек  Капецитабин противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) ниже 30 мл/мин). Риск возникновения 3 и 4 степени побочных реакций у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин) в начале лечения увеличивается по сравнению с остальными пациентами. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести в начале лечения почек рекомендуется снижение дозы до 75 % от начальной дозы 1250 мг/м2. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести снижение дозы не требуется при начальной дозе 1000 мг/м2. Пациентам с легкой формой почечной недостаточности (КК 51–80  мл/мин в начале лечения) коррекция начальной дозы не требуется.

Тщательный контроль и незамедлительное прерывание курса лечения рекомендуется при возникновении симптомов токсичности 2-й, 3-й или 4-й степени во время лечения с последующей коррекцией дозы, как указано в таблице 3 выше. Если рассчитанный КК снижается в процессе лечения до значения ниже 30 мл/мин, то прием капецитабина следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при почечной недостаточности относятся как к монотерапии капецитабином, так и комбинированному лечению. Расчет дозы приведен в таблицах 1 и 2. 

Детский возраст

Безопасность и эффективность препарата у детей ?18 лет не установлены.  

Пациенты пожилого возраста  

При монотерапии капецитабином нет необходимости в коррекции дозы. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией, развиваются у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых.  При использовании капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте > 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаше, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.

При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечается увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, которые получают комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м2 2 раза в сутки). В случае отсутствия проявлений токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 2 раза в сутки. Расчет дозы приведен в таблице 1.

При лечении в комбинации с иринотеканом у пациентов в возрасте 65 лет и старше рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м2 2 раза в сутки.  

Побочное действие  

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочнокишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонноподошвенный синдром, утомляемость, сонливость, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболии. 

Классификация частоты нежелательных реакций (НР) определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но менее <1/10); нечасто (≥1/1 000, но менее <1/100); редко (≥1/10 000, но менее <1/1 000); очень редко (<1/10 000). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке клинической значимости. 

Монотерапия капецитабином:

Инфекции и инвазии: часто – герпес вирусная инфекция, назофарингит, инфекция нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекция мочевыводящих путей, целлюлит, тонзиллит, фарингит, кандидоз слизистой оболочки полости рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба. 

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – липома. 

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения, удлинение протромбинового времени.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – повышение чувствительности.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто – анорексия; часто – дегидратация, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто – сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство пищеварения, гипертриглицеридемия.

Психические нарушения: нечасто – панические атаки, подавленное настроение, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, вялость, головокружение (кроме вертиго), парестезии, дисгевзия (извращение вкуса); нечасто – афазия, расстройство памяти, обморок, нарушение равновесия, потеря чувствительности, периферическая нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто – повышенное слезоотделение, конъюнктивит; нечасто – снижение остроты зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто – вертиго, боль в ушах.

Нарушения со стороны сердца: нечасто – стенокардия, в том числе нестабильная, аритмия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны сосудов: часто – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, повышение артериального давления (АД), петехии, понижение АД, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение, ринорея; нечасто – пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – диарея, рвота, тошнота, стоматит (в том числе язвенный), боли в животе; часто – запор, боли в эпигастрии, диспепсия; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, дисфагия, боль внизу живота, дискомфорт в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровь в стуле.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – изменение функциональных тестов печени; нечасто – желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей; в ходе пострегистрационного применения было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев), дерматит; часто – алопеция, эритема, сухость кожи, гиперпигментация кожи, макулярная сыпь, сыпь, нарушение пигментации кожи; нечасто – волдырь, язвы кожи, крапивница, ладонная эритема, отек лица, пурпура. У менее чем 2% пациентов в 7 завершенных клинических исследованиях (N=949) сообщалось о трещинах кожи, по крайней мере, предположительно связанных с терапией капецитабином.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – боли в конечностях, боли в спине; нечасто – опухание суставов, боли в костях, боли в области лица, скованность, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение концентрации креатинина в плазме крови.  

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – вагинальные кровотечения.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – утомляемость, сонливость; часто – лихорадка, слабость, периферические отеки, недомогание, боль в груди, астения; нечасто – отеки, озноб, гриппоподобный синдром, дрожь, повышение температуры тела.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – гипербилирубинемия.

Следующие нежелательные реакции являются проявлениями токсичности, известными для терапии фторпиримидинами; сообщалось, по крайней мере, о косвенной связи между развитием таких реакций и применением капецитабина у менее чем 5% пациентов, участвовавших в 7 завершенных исследованиях (N=949):

• инфекции и инвазии: инфекционные осложнения, связанные с миелосупрессией, ослаблением иммунитета и/или мукозитом, такие как местные и фатальные системные инфекции (бактериальной, вирусной или грибковой этиологии) и сепсис;
• нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, миелосупрессия/панцитопения; психические нарушения: депрессия;
• нарушения со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонница, спутанность сознания, энцефалопатия, симптомы мозжечковых нарушений (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации);
• нарушения со стороны органа зрения: раздражение глаз;
• нарушения со стороны сердца: кардиалгия, включая стенокардию, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы;
• нарушения со стороны сосудов: отеки нижних конечностей;
• нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель;
• желудочно-кишечные нарушения: сухость во рту, метеоризм, нежелательные реакции, связанные с воспалением/изъявлением слизистых оболочек, такие как эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечное кровотечение;
• нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, очаговое шелушение кожи, гиперпигментация кожи, изменение ногтей, реакции фотосенсибилизации, лучевой дерматит;
• нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: артралгия, миалгия, боль в спине;
• общие нарушения и реакции в месте введения: боль в груди (некардиальной этиологии), боль в конечностях. 

Применение капецитабина в комбинированной терапии

Профиль безопасности не отличался при назначении по различным показаниям и при различных комбинациях, однако нежелательные реакции, перечисленные при монотерапии, могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.

Ниже представлены нежелательные реакции, которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:

• инфекции и инвазии: часто – кандидоз слизистой оболочки полости рта, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции, герпес полости рта;
• нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения (в том числе нейтропения 3-4 степени, ассоциированная с повышением температуры тела выше 38С), фебрильная нейтропения;  часто – миелосупрессия;
• нарушения со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность;
• нарушения метаболизма и питания: очень часто – снижение массы тела, снижение аппетита; часто – гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия;
• психические нарушения: часто – расстройства сна, тревога;
• нарушения со стороны нервной системы: очень часто – парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль; часто – нейротоксичность, тремор, невралгия, гипестезия;
• нарушения со стороны органа зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушения зрения, сухость, боль в глазах, нечеткость зрительного восприятия;
• нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто – звон в ушах, тугоухость;
• нарушения со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий;
• нарушения со стороны сосудов: очень часто – отек нижних конечностей, тромбоз/эмболия, повышение артериального давления (АД); часто – гиперемия, снижение АД, гипертонический криз, «приливы», флебит;
• нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – дизестезия глотки, боль в горле; часто – носовое кровотечение, дисфония, ринорея, икота, боль в глотке и гортани;
• желудочно-кишечные нарушения: очень часто – запор, диспепсия; часто – кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровотечение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия, парестезия и гипестезия в области рта, дискомфорт в животе;
• нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – нарушение функции печени;
• нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, изменение ногтей; часто – гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная потливость;
• нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень часто – миалгия, артралгия, боль в конечностях; часто – боль в челюсти, мышечные спазмы, тризм, мышечная слабость;
• нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия;
• общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – слабость, вялость, повышенная чувствительность к высоким и низким температурам; часто – лихорадка, боль, воспаление слизистой оболочки, озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром, кровоподтеки.

В клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена. При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5 % пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2 %) и ишемии/инфаркта миокарда (3 %). 

Описание отдельных нежелательных реакций

Диарея

Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате метаанализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1 × кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии (см. раздел «Особые указания»).

Кардиотоксичность

В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1 %): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия (см. раздел «Особые указания»).

Энцефалопатия

Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %). 

Прочие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. Пациенты в возрасте ≥60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте <60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»)

В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3 и 4 степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41 % (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8 %).

Пол

В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался.

Лабораторные и инструментальные данные

 Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Пострегистрационное наблюдение 

Во время пострегистрационного применения капецитабина обнаружены следующие нежелательные реакции: 

Со стороны нервной системы:

• токсическая лейкоэнцефалопатия - частота неизвестна;

Со стороны органа зрения:

• точечный кератит - редко;
• стеноз слезного канальца неуточненный, поражение роговицы, включая кератит - очень редко;

Со стороны сердца:

• фибрилляция желудочков; удлинение интервала QT; аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт»; брадикардия - редко;

Со стороны сосудов:

• вазоспазм - редко;

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

• печеночная недостаточность; холестатический гепатит - очень редко;

Со стороны кожи и подкожных тканей:

• кожная форма красной волчанки; такие тяжелые кожные реакции как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз - очень редко;

Со стороны почек и мочевыводящих путей

• острая почечная недостаточность, как следствие дегидратации, в том числе с летальным исходом - редко.

Передозировка  

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта, кровотечение, угнетение функции костного мозга.

Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений. 

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами  

Антикоагулянты кумаринового ряда

У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях - в течение одного месяца после ее завершения.

В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57%, а величину международного нормализованного отношения (МНО) - на 91%. Согласно данным результатам, можно предположить взаимодействие антикоагулянтов кумаринового ряда с препаратом Капецитабин за счет подавления изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями.

Субстраты цитохрома Р4502С9

Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента Р4502С9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды

При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5'-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5'-ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали.

Аллопуринол

Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом.

Интерферон альфа

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м2 в сутки) составила 2000 мг/м2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки.

Лучевая терапия

Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки (интермиттирующий режим).

Кальция фолинат (Лейковорин)

Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина.

Соривудин и его аналоги

В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином.

Оксалиплатин

Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено.

Бевацизумаб

Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено. 

Особые указания  

Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста

Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет.

При анализе данных безопасности у пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Почечная недостаточность

Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом (ФУ), частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение капецитабина неизвестно.  Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Капецитабин. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Побочными реакциями, ограничивающими дозу капецитабина, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром.

Диарея: лечение препаратом Капецитабин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТG, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени – как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Капецитабин.

Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение препаратом Капецитабин следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации.

Дефицит ДПД: в редких случаях неожиданно тяжелые явления токсичности (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), ассоциированные с ФУ, обусловлены недостаточной активностью ДПД, фермента, участвующего в расщеплении ФУ. Максимальный риск развития тяжелых, жизнеугрожающих или фатальных явлений токсичности, обусловленных применением ФУ, отмечается у пациентов с определенными гомозиготами или определенным набором гетерозиготных мутаций в локусе гена DPYD, вызывающих полный или частичный дефицит ДПД. Таким пациентам не следует назначать терапию препаратом. Для пациентов с полным дефицитом ДПД отсутствуют дозы, отвечающие профилю безопасности. У пациентов с определенными гетерозиготными вариациями гена DPYD, вызывающими частичный дефицит ДПД (например, вариация DPYD*2a), повышен риск развития тяжелых явлений токсичности при применении капецитабина. У пациентов с частичным дефицитом ДПД, в случае если польза терапии препаратом (с учетом возможности применения альтернативных нефторпиримидиновых химиотерапевтических схем лечения) превышает потенциальный риск, следует соблюдать особую осторожность. У таких пациентов изначально необходимо существенно снизить дозу препарата, производить последовательный мониторинг и коррекцию дозы с учетом проявлений токсичности. Тест на определение дефицита ДПД необходимо проводить в соответствии с текущими рекомендациями и принимая во внимание локальную доступность. У пациентов с невыявленным дефицитом ДПД, получающих терапию капецитабином, а также у пациентов с негативным результатом теста на специфические вариации гена DPYD могут возникнуть жизнеугрожающие явления токсичности, проявляющиеся симптомами острой передозировки. В случае возникновения явлений острой токсичности 2-4 степени необходимо немедленно прекратить терапию. Решение о полном прекращении терапии должно быть основано на клинической оценке наблюдаемых явлений токсичности.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе.  В ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией.

Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии), а также у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водноэлектролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний.

Следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение.

Препарат Капецитабин может вызвать развитие таких серьезных кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.

Проявлением кожной токсичности препарата Капецитабин является развитие ладонноподошвенного синдрома (синонимы – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Персистирующий или тяжелый ладонноподошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на процесс установления личности. Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию капецитабином, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонноподошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени применение капецитабина следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени; при возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы капецитабина должны быть уменьшены.

Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при применении капецитабина в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином.

Препарат Капецитабин может вызвать гипербилирубинемию. Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, ACT), превышающее верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз ниже указанных пределов.

У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта.

Фертильность, беременность и контрацепция

На основании данных исследований у животных препарат может оказывать влияние на фертильность у мужчин и женщин репродуктивного потенциала. Женщинам во время терапии препаратом и в течение 6-ти месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. На основании результатов исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного потенциала следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3-х месяцев после ее окончания. Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. 

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Капецитабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Капецитабин может вызывать головокружение, слабость и тошноту, о чем пациенты должны быть проинформированы. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления, следует избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Форма выпуска  

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг 

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 60, 120, 360 и 500 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской. На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.  

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 6 или 12 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. На пачку может быть наклеена самоклеящаяся этикетка с маркировкой из бумаги. Дополнительно на пачку могут наклеивать один или два прозрачных фиксирующих стикера из полимерных материалов. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. На пачку может быть наклеена самоклеящаяся этикетка с маркировкой из бумаги. Дополнительно на пачку могут наклеивать один или два прозрачных фиксирующих стикера из полимерных материалов. Пачки помещают в групповую упаковку.

Условия хранения  

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте. 

Условия отпуска  

Отпускают по рецепту.