Торговое наименование: Карбамазепин
Международное непатентованное наименование: карбамазепин
Лекарственная форма: таблетки
Состав:
1 таблетка содержит:
Действующее вещество: карбамазепин – 200 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон К30, крахмал картофельный, полисорбат 80 (твин 80), кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат.
Описание:
Круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета с фаской и риской.
Фармакотерапевтическая группа: противоэпилептическое средство.
Код АТХ: N03 AF01.
Фармакологические свойства
Механизм действия
Действующее вещество карбамазепин является производным дибензазепина. Наряду с противоэпилептическим, препарат обладает также нейротропным и психотропным действием. Механизм действия карбамазепина к настоящему времени объяснен лишь частично. Карбамазепин стабилизирует мембраны перевозбужденных нейронов, подавляет серийные разряды нейронов и снижает синаптическую передачу возбуждающих импульсов. Вероятно, основным механизмом действия карбамазепина является предотвращение повторного возникновения в деполяризованных нейронах натрий-зависимых потенциалов действия за счет блокады открытых потенциал-зависимых натриевых каналов.
Фармакодинамика
При применении в монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) было отмечено психотропное действие препарата, включавшее положительное влияние на симптомы тревоги и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности.
В отношении влияния препарата на когнитивные и психомоторные функции нет однозначных данных: в одних исследованиях был показан двоякий или негативный эффект, который зависел от дозы препарата, в других исследованиях было выявлено положительное влияние препарата в отношении внимания и памяти.
Как нейротропное средство препарат эффективен при ряде неврологических заболеваний. Например, при идиопатической и вторичной невралгии тройничного нерва он предупреждает появление пароксизмальных болевых приступов.
При синдроме алкогольной абстиненции препарат повышает порог судорожной готовности, который при данном состоянии обычно снижен, и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки. У пациентов с несахарным диабетом препарат уменьшает диурез и чувство жажды.
Как психотропное средство препарат эффективен при аффективных расстройствах, а именно при лечении острых маниакальных состояний, при поддерживающем лечении биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как в монотерапии, так и в сочетании с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития), при приступах шизоаффективного психоза, при маниакальных приступах, где он применяется в комбинации с нейролептиками, а также при маниакально-депрессивном психозе с быстрыми циклами.
Хотя уменьшение выделения глутамата и стабилизация мембраны нейронов может объяснять противоэпилептический эффект, способность препарата подавлять маниакальные проявления может быть обусловлена угнетением обмена дофамина и норадреналина.
Фармакокинетика
Всасывание
После приема внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, при приеме таблетированной формы всасывание происходит относительно медленно. После однократного приема таблетки Карбамазепина средняя максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 12 ч. При применении любой лекарственной формы препарата Карбамазепин прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина. Равновесная концентрация карбамазепина в плазме крови достигается в течение 1–2 недель. Время ее достижения индивидуально и зависит от степени аутоиндукции ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукции другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, а также от состояния пациента до начала терапии, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия равновесной концентрации в терапевтическом диапазоне: у большинства пациентов эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л).
Распределение и связывание с белками плазмы крови
Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80 %. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле действующего вещества, не связанного с белками плазмы крови (20–30 %). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60 % от концентрации его в плазме крови. Карбамазепин проникает через гематоплацентарный барьер. Учитывая полное всасывание карбамазепина, кажущийся объем распределения составляет 0,8–1,9 л/кг.
Метаболизм
Карбамазепин метаболизируется в печени. Основным путем биотрансформации является эпоксиддиольный путь, в результате чего образуются основные метаболиты: 10,11- трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой.
Превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол в организме человека происходит при помощи микросомального фермента эпоксидгидролазы. Содержание карбамазепин-10,11-эпоксида (активного метаболита) составляет около 30 % от концентрации карбамазепина в плазме крови. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 ЗА4.
В результате этих метаболических реакций образуется также незначительное количество другого метаболита – 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридана.
Другие важные пути метаболизма карбамазепина – образование под воздействием изофермента UGT2B7 различных моногидроксилированных производных, а также Nглюкуронидов.
Выведение
Период полувыведения неизмененного карбамазепина после однократного приема препарата внутрь составляет в среднем около 36 ч, а после повторных приемов препарата – в среднем 16–24 ч в зависимости от длительности лечения (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени). Показано, что у пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ферменты печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 ч.
При приеме внутрь карбамазепин-10,11-эпоксида средний период его полувыведения составляет примерно 6 часов.
После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72 % принятой дозы выводится почками и 28 % через кишечник. Около 2 % принятой дозы выводится почками в виде неизмененного карбамазепина, около 1 % – в виде фармакологически активного 10,11- эпоксидного метаболита. После однократного приема внутрь 30 % карбамазепина выводится почками в виде конечных продуктов эпоксиддиольного пути метаболизма.
Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов
Дети и подростки
У детей, вследствие более быстрого выведения карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на кг массы тела по сравнению со взрослыми.
Пожилые пациенты (в возрасте 65 лет и старше)
Нет данных, свидетельствующих, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста).
Пациенты с нарушением функции почек или печени
Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени до настоящего времени не имеется.
Показания к применению
Сложные или простые парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
Генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы;
Смешанные формы эпилептических приступов;
Препарат Карбамазепин, как правило, не эффективен при абсансах и миоклонусэпилепсии.
Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
Синдром алкогольной абстиненции.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к карбамазепину, или сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (например, трициклическим антидепрессантам), или к любому другому компоненту препарата;
Атриовентрикулярная блокада;
Наличие в анамнезе эпизодов угнетения костномозгового кроветворения;
Печеночные порфирии (например, острая перемежающаяся порфирия, поздняя кожная порфирия, вариегатная порфирия);
Применение в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО, структурное сходство с трициклическими антидепрессантами);
Детский возраст до 4-х лет (у пациентов данной категории препарат следует применять в другой лекарственной форме).
С осторожностью
У пациентов с анамнестическими сведениями о заболеваниях сердца (включая декомпенсированную хроническую сердечную недостаточность), печени (включая печеночную недостаточность), почек (включая почечную недостаточность), побочных гематологических
реакциях на другие лекарственные средства или об отмене ранее проводившегося лечения карбамазепином терапию следует проводить только после тщательного анализа соотношения между ожидаемым эффектом лечения и возможным риском терапии с тщательным регулярным контролем состояния пациента.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов:
- с гипонатриемией разведения, гипотиреозом;
- пожилых пациентов (учитывая возможность развития лекарственных взаимодействий и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов);
- со смешанными формами эпилептических приступов, включающими абсанс, типичный или атипичный, и миоклонических приступов (учитывая возможное усиление приступов);
- с повышенным внутриглазным давлением, задержкой мочи и гиперплазией предстательной железы, учитывая слабую м-холиноблокирующую активность карбамазепина;
- получающих противосудорожные препараты;
- у носителей аллеля HLA-A3101 и HLA-B1502;
- при беременности и в период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Резюме рисков
Карбамазепин быстро проникает через гематоплацентарный барьер и обнаруживается в высоких концентрациях в тканях плода, особенно в печени и почках. Дети пациенток с эпилепсией чаще других предрасположены к возникновению нарушений развития, в том числе врожденных пороков. Несмотря на недостаточность убедительных данных контролируемых исследований о наличии причинно-следственной связи данных нарушений с монотерапией карбамазепином у матери, на фоне применения препарата зарегистрированы сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida) и другие врожденные аномалии: дефекты развития черепно-лицевых структур, сердечно-сосудистой и других систем органов, гипоспадии. По данным Североамериканского регистра беременностей, частота грубых пороков развития, относящихся к структурным аномалиям, требующим хирургической, медикаментозной или косметической коррекции, диагностированных в течение 12 недель после рождения, составляла 3,0 % у матерей, принимавших в первом триместре карбамазепин в качестве монотерапии, и 1,1 % у матерей, не принимавших какие-либо противоэпилептические препараты.
Клиническое значение
Лечение препаратом Карбамазепин у беременных женщин с эпилепсией должно осуществляться с особой осторожностью.
При необходимости применения препарата у беременных, а также в том случае, если беременность диагностирована во время применения препарата или пациентка планирует беременность, следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы и возможного риска, особенно в первом триместре беременности. При достаточной клинической эффективности у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом препарат Карбамазепин следует применять в монотерапии, так как частота развития врожденных аномалий плода при применении комбинированной противоэпилептической терапии выше, чем при монотерапии данными препаратами.
В зависимости от препаратов, входящих в состав комбинированной терапии, риск развития врожденных пороков может повышаться, особенно при добавлении к терапии вальпроата. Препарат Карбамазепин следует применять в минимальной эффективной дозе.
Рекомендуется регулярный контроль концентрации действующего вещества в плазме крови.
При эффективном противосудорожном контроле у беременной следует поддерживать минимальную концентрацию карбамазепина в плазме крови (терапевтический диапазон 4–12 мкг/мл), поскольку существуют сообщения о возможности дозозависимости риска развития врожденных пороков (например, частота развития пороков развития при применении дозы менее 400 мг в сутки была ниже, чем при применении более высоких доз).
Пациентки должны быть информированы о возможности увеличения риска возникновения пороков развития и о необходимости проведения, в связи с этим антенатальной диагностики. Во время беременности не следует прерывать эффективное противоэпилептическое лечение, поскольку прогрессирование заболевания может оказывать отрицательное влияние на мать и на плод.
Контроль и профилактика
Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Сообщалось о том, что противоэпилептические средства усиливают этот дефицит. Это может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, рождающихся у женщин, принимающих противоэпилептические средства. В связи с вышесказанным до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты. С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также у новорожденных рекомендуется применять витамин K1.
Новорожденные
Описано несколько случаев эпилептических приступов и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали препарат одновременно с другими противосудорожными средствами. Кроме того, сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или гипотрофии у новорожденных, матери которых получали препарат. Возможно, эти реакции представляют собой проявления синдрома отмены у новорожденных
Доклинические данные
По обобщенным данным различных доклинических исследований на животных (мыши, крысы, кролики) при применении в дозах, соответствующих применяемым у человека, карбамазепин обладает низким тератогенным потенциалом или не обладает таковым вовсе. Однако данных доклинических исследований оказалось недостаточно для исключения тератогенного эффекта карбамазепина.
В исследовании репродуктивной токсичности при применении препарата у кормящих крыс в дозе 192 мг/кг в сутки отмечено замедление прибавки массы тела у потомства.
Грудное вскармливание
Карбамазепин проникает в грудное молоко, где его концентрация составляет 25–60 % от концентрации в плазме крови.
В связи с вышесказанным при необходимости применения препарата в период грудного вскармливания следует тщательно оценить соотношение ожидаемой пользы естественного вскармливания и возможного риска развития побочных эффектов препарата.
Необходимо наблюдать новорожденных, получающих грудное молоко, с целью как можно более ранней диагностики побочных эффектов (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций). У новорожденных, которые получали карбамазепин антенатально или с грудным молоком описаны случаи холестатического гепатита, в связи с чем следует наблюдать таких новорожденных с целью как можно более ранней диагностики побочных эффектов со стороны гепато-билиарной системы.
Контрацепция
Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 2 недель после приема последней дозы препарата. В связи с индукцией ферментов карбамазепин может ослаблять терапевтический эффект пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены и/или прогестерон. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать альтернативные методы контрацепции во время терапии препаратом.
Влияние на репродуктивный потенциал
Зарегистрированы очень редкие сообщения о снижении мужской фертильности и/или нарушении сперматогенеза.
Способ применения и дозы
Внутрь, вне зависимости от приема пищи, вместе с небольшим количеством жидкости. Препарат можно применять как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Учитывая лекарственные взаимодействия с другими препаратами и особенности фармакокинетики противоэпилептических препаратов, пожилым пациентам дозы препарата следует подбирать с осторожностью.
Эпилепсия
По возможности препарат следует применять в виде монотерапии. Препарат не применяют при малых припадках (petit mal, абсанс) и миоклонических приступах. Лечение начинают с небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта. Доза карбамазепина подбирается индивидуально для достижения адекватного контроля судорожных состояний.
Для подбора оптимальной дозы препарата рекомендуется определение концентрации активного вещества в плазме крови.
При лечении эпилепсии необходима доза карбамазепина, соответствующая общей концентрации карбамазепина в плазме крови на уровне 4–12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). При добавлении карбамазепина к другим принимаемым противоэпилептическим препаратам его дозу повышают постепенно. При необходимости проводят соответствующую коррекцию доз принимаемых препаратов.
Начальная доза карбамазепина для взрослых составляет 100–200 мг 1 или 2 раза в сутки. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта; обычно он достигается при дозе по две таблетки по 200 мг 2–3 раза в сутки. Некоторым пациентам может потребоваться увеличение суточной дозы до 1600 мг или 2000 мг.
Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств
Суточная доза составляют 400–1600 мг. Средняя суточная доза – 400–600 мг (в 2–3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу следует повышать довольно быстро. При поддерживающей терапии биполярных расстройств в целях обеспечения оптимальной переносимости каждое следующее повышение дозы должно быть небольшим, суточная доза увеличивается постепенно.
Синдром алкогольной абстиненции
Средняя доза составляет по 200 мг 3 раза в сутки. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней доза может быть повышена (например, до дозы по 400 мг 3 раза в сутки). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают с применения препарата в комбинации с препаратами, оказывающими седативное и снотворное действия (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом).
После разрешения острой фазы лечение препаратом может быть продолжено в виде монотерапии.
Невралгия тройничного нерва
Начальная доза для взрослых составляет 200–400 мг в сутки. Ее медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3–4 раза в сутки). Затем дозу постепенно понижают до минимальной поддерживающей.
Максимальная рекомендованная доза для взрослых составляет 1200 мг/сут.
При разрешении болевого синдрома следует постепенно прекращать терапию препаратом до возникновения следующего болевого приступа.
Рекомендуемая начальная доза для пожилых пациентов составляет 100 мг 2 раза в сутки, затем дозу медленно повышают до разрешения болевого синдрома, что обычно достигается при дозе по 200 мг 3–4 раза в сутки. Далее следует постепенно снижать дозу до минимальной поддерживающей.
При невралгии тройничного нерва у данной категории пациентов максимальная рекомендованная доза составляет 1200 мг/сут.
При разрешении болевого синдрома следует постепенно прекращать терапию препаратом до возникновения следующего болевого приступа.
Применение у детей
Основное показание для применения препарата у детей – эпилепсия.
Данную лекарственную форму препарата следует применять для лечения тех же, что и у взрослых, форм эпилепсии у детей старше 4 лет.
Лечение может быть начато с дозы 100 мг/сут; дозу повышают постепенно, не более чем на 100 мг в неделю.
Прекращение приема препарата
Внезапное прекращение приема препарата может спровоцировать эпилептический приступ, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев и более. Если необходимо отменить препарат у пациента с эпилепсией, переход на другое противоэпилептическое средство должен осуществляться под прикрытием показанного в таких случаях препарата.
Поддерживающие дозы: для детей устанавливают из расчета 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).
Максимальные дозы: для детей в возрасте < 6 лет составляет 35 мг/кг/сут, 6–15 лет – 1000 мг/сут, > 15 лет – 1200 мг/сут.
Так как в отношении применения препарата по другим показаниям у детей достаточного количества достоверной информации нет, режим дозирования препарата рекомендовано подбирать в соответствии с возрастом и массой тела ребенка, не превышая указанные в таблице дозировки.
Побочные эффекты:
Со стороны центральной нервной системы: головокружение атаксия сонливость общая слабость головная боль парез аккомодации тремор тики нистагм орофациальная дискинезия глазодвигательные нарушения дизартрия хореоатетоидные расстройства периферический неврит парестезии мышечная слабость и парез.
Со стороны психической сферы: галлюцинации депрессия потеря аппетита беспокойство агрессивное поведение возбуждение дезориентация активация психоза.
Аллергические реакции: крапивница эксфолиативный дерматит эритродермия волчаночноподобный синдром синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз фоточувствительность мультиформная и узловатая эритема. Возможны мультиорганные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой кожными высыпаниями васкулитом лимфаденопатией признаками напоминающими лимфому артралгиями лейкопенией эозинофилией гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться и другие органы (например легкие почки поджелудочная железа миокард толстая кишка). Очень редко - асептический менингит с миоклонусом анафилактическая реакция ангионевротический отек реакции гиперчувствительности со стороны легких характеризующиеся лихорадкой одышкой пневмонитом или пневмонией.
Со стороны органов кроветворения: лейкопения тромбоцитопения эозинофилия лейкоцитоз лимфаденопатия; агранулоцитоз апластическая анемия истинная эритроцитарная аплазия мегалобластическая анемия острая перемежающаяся порфирия ретикулоцитоз гемолитическая анемия.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота рвота сухость во рту диарея или запор боль в животе глоссит стоматит панкреатит.
Со стороны печени: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (обычно не имеет клинического значения) повышение активности щелочной фосфатазы и "печеночных" трансаминаз гепатит (гранулематозный холестатического паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа); печеночная недостаточность.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения внутрисердечной проводимости; снижение или повышение артериального давления; брадикардия аритмии атриовентрикулярная блокада с обмороками коллапс усугубление или развитие застойной сердечной недостаточности обострение ишемической болезни сердца (в т.ч. появление или учащение приступов стенокардии) тромбофлебит тромбоэмболический синдром.
Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: отеки увеличение массы тела гипонатриемия повышение уровня пролактина (может сопровождаться галактореей и гинекомастией); снижение уровня L-тироксина (свободного Т4 Т3) и повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) (обычно не сопровождается клиническими проявлениями) нарушения кальциево-фосфорного обмена в костной ткани (снижение концентрации Са2+ и 25-ОН-холекальциферола в плазме крови); остеомаляция; гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.
Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит почечная недостаточность нарушение функции почек (альбуминурия гематурия олигурия повышение мочевины/азотемия) учащенное мочеиспускание задержка мочи расстройства половой функции/импотенция.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия миалгия или судороги.
Со стороны органов чувств: нарушения вкусовых ощущений помутнение хрусталика конъюнктивит; гипер- или гипоакузия изменения восприятия высоты звука.
Прочие: нарушения пигментации кожи пурпура акне потливость алопеция.
Передозировка:
Передозировка проявляется обычно симптомами со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем, а также явлениями, указанными в разделе «Побочное действие». При передозировке возможны нижеуказанные симптомы и жалобы.
Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; нарушение сознания, дезориентация, сонливость, ажитация, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (в начале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия или в отдельных случаях артериальная гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца и обморок, вызванный остановкой сердца.
Пищеварительная система: рвота, задержка пассажа пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.
Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; водная интоксикация (гипонатриемия разведения), обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.
Скелетно-мышечная система: существуют сообщения о рабдомиолизе, связанном с применением карбамазепина.
Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение активности мышечной фракции креатинфосфокиназы.
Лечение
Специфический антидот отсутствует.
Первоначально лечение должно основываться на клиническом состоянии пациента; показана госпитализация.
Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки. Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля.
Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция нарушений водно-электролитного баланса.
Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Гемодиализ является эффективным методом лечения при передозировке карбамазепина. Возможно повторное усиление симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием карбамазепина.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Карбамазепин не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО. Перед применением препарата ингибиторы МАО должны быть отменены как минимум за 2 недели или ранее, если позволяет клиническая ситуация. Цитохром Р4503А4 (CYP ЗА4) является основным изоферментом, обеспечивающим образование карбамазепин-10,11-эпоксида (активного метаболита).
Одновременное применение с препаратом ингибитором изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать побочные реакции. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина, таким образом, к возможному снижению его концентрации в плазме крови и, следовательно, к возможному уменьшению выраженности терапевтического эффекта препарата.
Отмена одновременно принимаемых индукторов изофермента CYP3A4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и, как следствие, приводить к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови.
Карбамазепин является мощным индуктором изофермента CYP3A4 и других ферментных печеночных систем первой и второй фазы метаболизма лекарственных средств и при одновременном применении с препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, может вызывать индукцию метаболизма и снижение их концентрации в плазме крови.
Поскольку превращение карбамазепин-10,11-эпоксида в карбамазепин-10,11-трансдиол происходит при помощи микросомальной эпоксидгидролазы, применение карбамазепина одновременно с ингибиторами микросомальной эпоксидгидролазы может приводить к повышению в плазме крови концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида.
Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина в плазме крови:
анальгезирующие и нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен;
противоопухолевые средства (андроген): даназол;
антибиотики: макролидные (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин;
антидепрессанты: возможно, дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, тразодон, вилоксазин;
противоэпилептические средства: стирипентол, вигабатрин;
противогрибковые средства: производные азола (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Альтернативные антиконвульсанты могут быть рекомендованы пациентам, получающим вориконазол или итраконазол;
блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов: лоратадин, терфенадин;
антипсихотические средства (нейролептики): оланзапин;
противотуберкулезные средства: изониазид;
противовирусные средства: ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир);
противоглаукомные средства (ингибиторы карбоангидразы): ацетазоламид;
гипотензивные препараты (блокаторы медленных кальциевых каналов): верапамил, дилтиазем;
противоязвенные средства (ингибиторы протонной помпы, блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов): омепразол, возможно, циметидин;
миорелаксанты: оксибутинин, дантролен;
антиагрегантные средства: тиклопидин;
другие лекарственные средства и продукты питания: грейпфрутовый сок, никотинамид (только в высоких дозах).
Поскольку повышение концентрации карбамазепина в плазме крови может привести к возникновению HP (например, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корректировать дозу препарата и/или регулярно определять концентрацию карбамазепина в плазме крови. Препараты, которые могут повысить концентрацию карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид и вальпромид. Поскольку повышение концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к возникновению побочных реакций (например, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корригировать дозу препарата и/или регулярно определять концентрацию карбамазепин-10,11-эпоксида в плазме крови.
Препараты, которые могут снижать концентрацию карбамазепина в плазме крови:
противоэпилептические средства: фелбамат, мезуксимид, окскарбазепин, фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (во избежание интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендованная плазменная концентрация фенитоина должна быть не более 13 мкг/мл до добавления к терапии карбамазепина) и фосфенитоин, примидон и, хотя данные частично противоречивы, возможно, также клоназепам.
противоопухолевые средства: цисплатин или доксорубицин;
противотуберкулезные средства: рифампицин;
бронходилатирующие средства: теофиллин, аминофиллин;
средство для лечения угревой сыпи (ретиноиды): изотретиноин;
другие лекарственные средства и продукты питания: растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный.
При одновременном применении с вышеуказанными препаратами может потребоваться коррекция дозы карбамазепина.
Влияние карбамазепина на концентрацию в плазме крови препаратов, применяемых в качестве одновременной терапии
При одновременном применении с карбамазепином возможно снижение концентрации в плазме крови, уменьшение или даже полное прекращение действия некоторых препаратов, в связи с чем следует учитывать необходимость коррекции дозы нижеуказанных препаратов в соответствии с клиническими рекомендациями:
анальгезирующие и нестероидные противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) может привести к развитию гепатотоксических эффектов), феназон, трамадол;
антибиотики группы тетрациклина: доксициклин, рифабутин;
антикоагулянты: антикоагулянты для перорального применения (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол и аценокумарол, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан);
антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин);
противорвотные средства: апрепитант;
противоэпилептические средств: клобазам, клоназепам, этосуксимид, фелбамат, ламотриджин, эсликарбазепин, окскарбазепин, примидон, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонизамид. Во избежание интоксикации фенитоином и возникновения субтерапевтических концентраций карбамазепина рекомендованная плазменная концентрация фенитоина должна быть не более 13 мкг/мл до добавления к терапии карбамазепина.
Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина концентрация мефенитоина в плазме крови может повышаться (в редких случаях).
противогрибковые средства: итраконазол, вориконазол, альтернативные антиконвульсанты могут быть рекомендованы пациентам, получающим вориконазол или итраконазол;
антигельминтные средства: празиквантел, албендазол;
противоопухолевые средства: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус;
антипсихотические средства (нейролептики): клозапин, галоперидол,бромперидол, оланзапин, кветиапин, рисперидон, зипрасидон, арипипразол, палиперидон;
противовирусные средства: ингибиторы протеазы ВИЧ (индинавир, ритонавир,саквинавир);
анксиолитические средства: алпразолам, мидазолам;
бронходилатирующие средства: теофиллин;
контрацептивные средства: гормональные контрацептивы (необходим подбор альтернативных методов контрацепции);
препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы: блокаторы медленных кальциевых каналов группы дигидропиридинов (фелодипин), симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин;
сердечные гликозиды: дигоксин;
глюкокортикостероиды: преднизолон, дексаметазон;
средства для лечения эректильной дисфункции: тадалафил;
иммунодепрессивные средства: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус;
средства для лечения заболеваний щитовидной железы: левотироксин;
другие лекарственные средства и продукты питания: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон.
Комбинации, которые следует принимать во внимание
При одновременном применении карбамазепина с леветирацетамом в отдельных случаях отмечалось усиление токсического действия карбамазепина. Известны сообщения об усилении гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в тех случаях, когда он применялся одновременно с карбамазепином. Комбинированное применение карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации – даже при терапевтических концентрациях действующих веществ в плазме крови).
Одновременное применение карбамазепина с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями. Карбамазепин может проявлять антагонизм действию недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония бромид). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозы указанных миорелаксантов; следует тщательно наблюдать пациента, так как возможно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов. Сообщалось о возникновении кровянистых выделений из влагалища в период между менструациями при одновременном применении препарата с гормональными контрацептивами (кровотечение «прорыва»).
Препарат может снижать эффект гормональных контрацептивов вследствие индукции микросомальных ферментов.
Карбамазепин, так же как и другие психотропные средства, может снижать переносимость алкоголя.
В связи с этим рекомендуется отказаться от употребления алкоголя. Одновременное применение карбамазепина и прямых антикоагулянтов для приема внутрь (например, ривароксабан, дабигатран, апиксабан, эдоксабан) может привести к снижению концентрации перорального антикоагулянта прямого действия в плазме крови, что приводит к риску развития тромбоза. Таким образом, при необходимости одновременного применения указанных препаратов следует проявлять настороженность в отношении признаков и симптомов тромбоза.
Влияние на серологические исследования
Карбамазепин может привести к ложноположительному результату определения концентрации перфеназина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Карбамазепин и 10,11-эпоксид карбамазепина могут привести к ложноположительному результату определения концентрации трициклического антидепрессанта методом поляризационного флуоресцентного иммуноанализа.
Особые указания
Препарат следует принимать только при врачебном контроле.
Пациенты со смешанными формами эпилептических приступов включающими абсанс и миоклонические приступы
Препарат неэффективен при абсансах (petit mal) и миоклонических приступах. У пациентов со смешанными формами эпилептических приступов препарат должен применяться с осторожностью и только при условии обеспечения регулярного медицинского наблюдения (из-за возможного усиления приступов). В случае усиления приступов препарат следует отменить.
Лейкопения и тромбоцитопения
Во время применения препарата с различной частотой отмечается преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов или лейкоцитов. В большинстве случаев эти явления преходящи и обычно не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза.
Перед началом лечения а также периодически в процессе лечения следует проводить клинические анализы крови включая подсчет числа тромбоцитов и возможно ретикулоцитов а также определять концентрацию железа в сыворотке крови.
Необходимо довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсичности свойственных вероятным гематологическим нарушениям а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций как лихорадка боли в горле сыпь язвы в полости рта беспричинное возникновение кровоизлияний геморрагий в виде петехий или пурпуры.
В тех случаях когда во время лечения отмечено низкое содержание лейкоцитов или тромбоцитов (или тенденция к их снижению) следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и показателями развернутого клинического анализа крови. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга препарат должен быть отменен.
Дерматологические реакции
При применении карбамазепина очень редко отмечались тяжелые дерматологические реакции включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Препарат следует немедленно отменить и произвести подбор альтернативной терапии в том случае если отмечаются признаки и симптомы предположительно свидетельствующие о развитии тяжелых дерматологических реакций - например синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. При развитии тяжелых в ряде случаев угрожающих жизни кожных реакций пациент должен быть госпитализирован в стационар. В большинстве случаев синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла развивались в первые месяцы терапии препаратом.
Частота дерматологических реакций у пациентов впервые принимающих препарат в странах с преимущественно европеоидным населением составляет от 1 до 6 на 10 000 случаев применения препарата.
Данные ретроспективного анализа у пациентов японской национальности и жителей Северной Европы продемонстрировали связь между тяжелыми поражениями кожи (синдром Стивенса-Джонсона синдром Лайела лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями острый генерализованный экзантематозный пустулез и пятнисто-узелковая сыпь) у носителей аллеля HLA-А*3101 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) и применением карбамазепина.
Частота аллеля HLA-A*3101 может отличаться у различных этнических групп. Частота аллеля составляет менее 5 % в населении Европы Австралии Азии Африки и Северной Америке исключения составляют от 5% до 12%. Частота более 15% установлена у некоторых этнических групп Южной Америки (Аргентина и Бразилия) коренных жителях Северной Америки (племена Навахо и Сиокс в Мексике - Санора Сери) Южной Индии (Тамил Наду) и 10-15% среди других коренных жителей данных регионов.
При назначении карбамазепина возможным носителям аллеля HLA-A*3101 (например пациентам японской национальности европеоидам коренным жителям Америки латиноамериканцам народам юга Индии и арабам) рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю. Назначать препарат носителям данного аллеля следует только в том случае если польза от терапии превышает возможный риск.
Пациентам уже получающим терапию препаратом не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-A*3101).
По данным ретроспективного анализа применения препарата у пациентов китайской национальностей имеется корреляция между частотой тяжелых дерматологических реакций и наличием в геноме пациента аллеля HLA-B*1502 гена человеческого лейкоцитарного антигена (HLA).
При применении карбамазепина в странах Азиатского региона (Таиланд Малайзия Филиппины) где отмечается преимущественное распространение аллеля HLA- В*1502 было выявлено повышение частоты развития (от градации "очень редко" до "редко") тяжелых дерматологических реакций включая синдром Стивенса-Джонсона и синдром Лайелла.
Частота распространения аллеля HLA- В* 1502 составляет: на Филиппинах в Таиланде Гонконге и Малайзии - более 15% в Тайване - 10% в Северном Китае - 4% в Южной Азии (включая Индию) - 2-4% в Японии и Корее - менее 1%. Распространенность данного аллеля у лиц европеоидной негроидной рас латиноамериканцев и коренных жителей Америки незначительна.
При назначении карбамазепина возможным носителям аллеля HLA-B*1502 (например лицам китайской национальности) рекомендуется проводить генотипирование по данному аллелю.
Назначать препарат носителям данного аллеля следует только в том случае если польза от терапии превышает возможный риск. У людей европеоидной негроидной рас латиноамериканцев и коренных жителей Америки проведение генотипирования по аллелю HLA-B*1502 перед назначением препарата необязательно.
Пациентам уже получающим терапию препаратом не рекомендуется проведение генотипирования по данному аллелю поскольку тяжелые кожные реакции в большинстве случаев отмечались в первые месяцы применения препарата (вне зависимости от наличия HLA-B*1502.
Показано что выявление пациентов с наличием аллеля HLA-B*1502 и отсутствие назначения карбамазепина таким пациентам снижает случаи карбамазепин-индуцированных синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла.
Однако результаты генотипирования не должны влиять на степень контроля за состоянием пациента и настороженность врача в отношении тяжелых кожных реакций. Развитие тяжелых поражений кожи возможно у пациентов отрицательных по данным аллелям. Также во многих случаях у пациентов положительных по аллелям HLA-В1502 или HLA-A3101 при применении карбамазепина не отмечалось развития тяжелых кожных синдромов.
Влияние других факторов таких как доза противосудорожных лекарственных средств комплаентность пациентов одновременная терапия другими препаратами сопутствующие заболевания или уровень контроля дерматологических реакций на частоту развития и распространенность тяжелых кожных реакций не установлено.
Слабо выраженные кожные реакции например изолированная макулезная или макулопапулезная экзантема в большинстве случаев являются транзиторными и нетяжелыми обычно проходят в течение нескольких дней или недель при продолжении лечения или после снижения дозы препарата.
Тем не менее поскольку дифференциальная диагностика между ранними проявлениями тяжелых кожных реакций и слабо выраженными преходящими кожными высыпаниями может быть затруднена при развитии любых кожных реакций пациент должен находиться под наблюдением врача с целью своевременного прекращения терапии препаратом в случае ухудшения состояния пациента.
Существует взаимосвязь между наличием в геноме аллеля HLA-A3101 и развитием менее тяжелых кожных реакций (таких как синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам или нетяжелая макулопапулезная экзантема) для аллеля HLA-B1502 такая взаимосвязь не установлена.
Реакции гиперчувствительности
При развитии гиперчувствительности к карбамазепину у пациентов могут наблюдаться как отдельные поражения кожи печени (включая поражение внутрипеченочных протоков) кровеносной и лимфатической систем или других органов так и их сочетание что следует рассматривать как системную реакцию. В случае развития проявлений и симптомов гиперчувствительности к препарату его следует немедленно отменить.
Пациентов с известной гиперчувствительностью к карбамазепину следует информировать о возможности в 25-30% случаев развития реакций повышенной чувствительности на окскарбазепин. Перекрестная реакция повышенной чувствительности встречается также между карбамазепином и фенитоином.
Нарушения функции печени
Перед назначением препарата и в процессе лечения необходимо проводить исследование функции печени особенно у пациентов в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени а также у пожилых пациентов. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени карбамазепин следует немедленно отменить.
Нарушения функции почек
Перед началом лечения препаратом и периодически в процессе терапии рекомендуется исследование общего анализа мочи и определение концентрации мочевины в крови.
М-холиноблокирующая активность
Препарат обладает слабой м-холиноблокирующей активностью. В случае применения препарата у пациентов с повышенным внутриглазным давлением необходим постоянный контроль этого показателя. Необходимо контролировать задержку мочи у пациентов.
Психические нарушения
Поскольку на фоне применения препарата возможно обострение латентных психических расстройств следует обеспечить наблюдение за пожилыми пациентами с целью выявления такой симптоматики как спутанность сознания и психомоторное возбуждение.
Суицидальное поведение или намерения
У пациентов получавших противосудорожные препараты по ряду показаний отмечались случаи суицидального поведения или намерений. Результаты метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показали небольшое повышение риска развития суицидального поведения у пациентов получавших противосудорожные препараты. Механизм усиления суицидального поведения у данной категории пациентов не установлен. Поэтому необходимо тщательное наблюдение за симптомами суицидального поведения и намерений и принятие решения о соответствующем лечении. Пациентам или ухаживающим за ними лицам необходимо настоятельно рекомендовать обратиться за помощью к врачу в случае возникновения симптомов суицидального поведения или намерений.
Эндокринологические нарушения
Препарат может снизить эффективность лекарственных средств содержащих эстрогены и/или прогестерон поэтому женщинам детородного возраста в период лечения препаратом следует применять альтернативные методы предохранения от беременности.
К настоящему времени зарегистрированы очень редкие сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза.
Гипотиреоз
Карбамазепин может вызывать снижение уровня гормонов щитовидной железы (трийодтиронин и тироксин) и подъем концентрации тиреотропного гормона что повышает риск развития гипотиреоза в связи с чем определение уровня гормонов щитовидной железы в процессе лечения карбамазепином является целесообразным. У пациентов получающих заместительную терапию препаратами тиреоидных гормонов карбамазепин может увеличить риск развития субклинического или явного гипотиреоза поэтому у таких пациентов следует проводить контроль функции щитовидной железы на ранних стадиях лечения карбамазепином.
Гипонатриемия
При применении карбамазепина отмечались случаи развития гипонатриемии. В большинстве случаев гипонатриемия протекает асимптоматически. Однако у некоторых пациентов она может проявляться клинически в виде слабости головокружения вялости спутанности сознания рассеянности раздражительности. К симптомам гипонатриемии также могут быть отнесены сонливость обморок и кома. Выраженность гипонатриемического эффекта коррелирует с принимаемой дозой препарата высокой терапевтической или токсической концентрацией карбамазепина в плазме крови а также низким исходным уровнем натрия. Целесообразно измерять уровень натрия в плазме перед началом терапии карбамазепином. Основным методом терапии гипонатриемии является снижение дозы или отмена карбамазепина. чего обычно достаточно для нормализации уровня натрия. В зависимости от концентрации натрия может оказаться необходимым ограничение приема жидкости или в тяжелых случаях - введение гипертонического раствора. В этом случае необходимо учитывать риск развития центрального миелинолиза (некроза) варолиева моста. В случае подозрения на впервые выявленную эпилепсию необходимо назначение альтернативного антиконвульсанта (вальпроата натрия фенитоина).
Определение концентрации карбамазепина в плазме крови
Хотя взаимосвязь между дозой препарата концентрацией карбамазепина в плазме крови его клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна тем не менее регулярное определение концентрации карбамазепина может быть целесообразным в следующих ситуациях: при резком повышении частоты приступов для того чтобы проверить принимает ли пациент препарат должным образом; во время беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания карбамазепина; при подозрении на развитие токсических реакций в случае если пациент принимает несколько лекарственных препаратов. Терапевтическая концентрация карбамазепина в плазме крови составляет 4-12 мкг/мл (17-50 мкмоль/г).
Употребление алкоголя
На время терапии необходимо отказаться от употребления алкоголя т.к. карбамазепин усиливает его угнетающее действие на нервную систему.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
В период лечения пациенты должны быть предупреждены о возможных опасностях при управлении транспортными средствами работе с механизмами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (способность к быстрой реакции может быть нарушена вследствие возникновения головокружений и сонливости особенно в начале терапии или в период подбора дозы).
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки по 200 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 5 10 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Контурные ячейковые упаковки с равным количеством инструкций по применению помещают в групповую упаковку.
Условия хранения:
В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года.
Не использовать по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
По рецепту.
