Торговое наименование:
Ксарелто®
Международное непатентованное наименование:
ривароксабан
Лекарственная форма:
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав:
1 таблетка покрытая пленочной оболочкой содержит:
действующее вещество: ривароксабан микронизированный – 10,00 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 40,00 мг, кроскармеллоза натрия – 3,00 мг, гипромеллоза 5 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 3,00 мг, лактозы моногидрат – 27,90 мг, магния стеарат – 0,60 мг, натрия лаурилсульфат – 0,50 мг;
оболочка: краситель железа оксид красный – 0,015 мг, гипромеллоза 15 сР (гидроксипропилметилцеллюлоза 2910) - 1,500 мг, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль (3350)) – 0,500 мг, титана диоксид – 0,485 мг.
Клинико-фармакологическая группа: Антикоагулянт - прямой ингибитор фактора Xa
Фармако-терапевтическая группа: Прямые ингибиторы фактора Xa
Фармакологическое действие
Механизм действия
Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.
Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название "тромбинового взрыва". Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300 000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить "тромбиновый взрыв". Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.
Фармакодинамические эффекты
У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.
У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 сек у пациентов с почечной недостаточностью (КК 49-30 мл/мин), принимающих 15 мг 1 раз/сут.
У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек у пациентов, принимающих 15 мг 2 раза/сут, и от 15 до 30 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Также, если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного теста анти-фактора Ха.
В период лечения препаратом Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.
У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT на ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.
Фармакокинетика
Всасывание
Ривароксабан быстро всасывается; Сmax достигается через 2-4 ч после приема таблетки. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема в дозе 10 мг высокая (80-100%) независисимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC и Сmax.
В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме препарата Ксарелто® 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC нa 39% по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Препарат Ксарелто® 20 мг, 15 мг следует принимать во время еды.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%.
Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в ЖКТ. Снижение AUC и Cmax на 29% и 56% соответственно в сравнении с приемом целой таблетки наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в ЖКТ дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.
Биодоступность (AUC и Cmax) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.
Распределение
В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Vd – умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение
При приеме внутрь приблизительно 2/3 назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями с мочой и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.
Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.
Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости рака молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови человека, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пациентов пожилого возраста.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены.
Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25%).
Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет). Данные по этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические различия. Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной расы, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.
Пациенты с нарушением функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Т.к. этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечений.
У пациентов с циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1.2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.
У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2.3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2.6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2.1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты с печеночной недостаточностью средней степени тяжести более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение AUC, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по КК.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1.4-, 1.5- и 1.6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами.
Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.
У пациентов с КК 50-80 мл/мин, КК 30-49 мл/мин и КК 15-29 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1.5, 1.9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также увеличивалось в 1.3, 2.2 и 2.4 раза соответственно.
Данные о применении препарата Ксарелто® у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении Ксарелто® у пациентов с КК <15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.
В связи с основным заболеванием пациенты с тяжелой степенью нарушения функции почек подвержены высокому риску кровотечений и тромбозов.
Пациенты с острым тромбозом глубоких вен (ТГВ). У пациентов, получающих ривароксабан в дозе 20 мг для лечения острого ТГВ 1 раз/сут, среднее геометрическое значение Cmax через 2-4 ч после приема препарата составило 215 мкг/л (22-535 мкг/л); среднее геометрическое значение минимальной концентрации через 24 ч после приема препарата составило 32 мкг/л (6-239 мкг/л). Интервал прогнозирования = 90%.
Соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов. При приеме ривароксабана в дозе от 5 до 30 мг 2 раза/сут оценивалось соотношение фармакокинетических параметров и фармакодинамических эффектов (ФК/ФД) между концентрацией ривароксабана в плазме крови и конечными фармакодинамическими точками (ингибирование фактора Ха, протромбиновое время, АЧТВ и результат HepTest®).
Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Emax.
Модель линейных отрезков демонстрирует взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и значением протромбинового времени. Угол наклона значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения протромбинового времени. При использовании набора Neoplastin базовая линия протромбинового времени составила около 13 сек с уклоном около 3-4 сек (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателям у здоровых пациентов.
Показания
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.
Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА.
Режим дозирования
Внутрь, независимо от приема пищи.
Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка препарата Ксарелто® может быть измельчена и смешана с водой или яблочным пюре, непосредственно перед приемом внутрь (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). Таблетка препарата Ксарелто® может быть измельчена, суспендирована в 50 мл воды и введена через назогастральный зонд или желудочный зонд для кормления после подтверждения положения зонда в желудке. После этого необходимо смыть остатки препарата со стенок зонда водой. В связи с тем, что абсорбция ривароксабана зависит от места высвобождения действующего вещества, необходимо избегать введение ривароксабана дистальнее желудка, в противном случае это может привести к снижению абсорбции и, следовательно, к снижению экспозиции действующего вещества. После приема таблеток ривароксабана дозировкой 10 мг незамедлительный прием энтерального питания не требуется. Измельченная таблетка препарата Ксарелто® стабильна в воде и в яблочном пюре в течение 4 часов.
Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях
Рекомендованная доза ривароксабана составляет 10 мг 1 раз в день. Первую дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза
Продолжительность лечения зависит от индивидуального риска возникновения венозной тромбоэмболии у пациента, который определяется типом ортопедической операции:
– для пациентов после большой операции на тазобедренном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 5 недель;
– для пациентов после большой операции на коленном суставе рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 недели.
Действия при пропуске приема препарата
В случае пропуска приема препарата пациенту следует принять таблетку препарата Ксарелто® немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в день, как и ранее.
Профилактика рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) после как минимум 6 месяцев лечения ТГВ или ТЭЛА
Рекомендованная начальная доза при лечении острых ТГВ или ТЭЛА составляет 15 мг* два раза в день в течение первых 3 недель с последующим переходом на дозу 20 мг один раз в день для дальнейшего лечения и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Минимальная продолжительность курса лечения (не менее 3 месяцев) должна быть рассмотрена пациентам с ТГВ или ТЭЛА, спровоцированными большими обратимыми факторами риска (т.е. предшествующее большое хирургическое вмешательство или травма). Более длительный период лечения должен быть рассмотрен для пациентов с ТГВ или ТЭЛА, не связанными с большими обратимыми факторами риска, с неспровоцированным ТГВ или ТЭЛА или с ТГВ или ТЭЛА в анамнезе. При необходимости продления терапии для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (после как минимум 6 месяцев лечения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии) рекомендованная доза препарата Ксарелто® составляет 10 мг один раз в день. Пациентам с высоким риском рецидива ТГВ или ТЭЛА, таким как пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или у которых развился рецидив ТГВ или ТЭЛА на фоне длительного применения препарата Ксарелто® в дозировке 10 мг один раз в день, необходимо рассмотреть назначение препарата Ксарелто® в дозировке 20 мг один раз в день. Продолжительность лечения и выбор дозы определяются индивидуально после тщательной оценки пользы лечения против риска возникновения кровотечения (см. раздел «С осторожностью»).
Действия при пропуске приема препарата
Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования 15 мг два раза в день (дни 1-21), пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ксарелто® для достижения суточной дозы 30 мг. Таким образом, две таблетки препарата Ксарелто® в дозировке 15 мг могут быть приняты в один прием. На следующий день пациент должен продолжить регулярный прием препарата 15 мг два раза в день в соответствии с рекомендованным режимом. Если прием очередной дозы пропущен при режиме дозирования один раз в день, пациент должен немедленно принять таблетку препарата Ксарелто® и на следующий день продолжить регулярный прием препарата в соответствии с рекомендованным режимом. Не следует удваивать принимаемую дозу в один день для компенсации пропущенной дозы.
Перевод пациентов с лечения антагонистами витамина К (АВК) на препарат Ксарелто®
При лечении ТГВ и ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА следует прекратить лечение АВК и начать лечение препаратом Ксарелто® при величине МНО ? 2,5. При переводе пациентов с АВК на препарат Ксарелто® после приема препарата Ксарелто® значения МНО будут ошибочно завышенными. МНО не подходит для определения антикоагулянтной активности препарата Ксарелто® и поэтому не должно использоваться с этой целью (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Перевод пациентов с препарата Ксарелто® на лечение антагонистами витамина К (АВК)
Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переводе пациентов с препарата Ксарелто® на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой противосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что препарат Ксарелто® может способствовать повышению МНО. При переводе пациента с препарата Ксарелто® на АВК, следует одновременно назначать АВК до тех пор, пока МНО не достигнет значения ?2,0. В первые два дня переходного периода следует применять стандартную начальную дозу АВК с последующей дозой АВК, определяемой в зависимости от величины МНО. В период совместного приема Ксарелто® и АВК МНО следует определять не ранее, чем через 24 часа после предыдущей, но до приема следующей дозы Ксарелто®. После отмены препарата Ксарелто® определение МНО с достаточной степенью надежности возможно через 24 часа после приема последней дозы препарата (см. разделы «Фармакологическое действие / Фармакокинетика» и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто®
Пациентам, получающим парентеральный антикоагулянт, следует прекратить прием парентерального антикоагулянта и начать прием препарата Ксарелто® за 0-2 часа до следующего планового введения парентерального препарата (например, низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения непрерывного парентерального введения препарата (например, внутривенного введения нефракционированного гепарина).
Перевод пациентов с препарата Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты
Следует ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы препарата Ксарелто®.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Имеющиеся ограниченные клинические данные демонстрируют значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КлКр 15-29 мл/мин). Для лечения этой категории пациентов препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью. Применение ривароксабана не рекомендуется у пациентов с КлКр менее 15мл/мин (см. разделы «Фармакологические свойства», «Особые указания»).
• При назначении препарата Ксарелто® с целью профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) взрослым пациентам, подвергающимся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях, с легкой (КлКр 50-80 мл/мин) или средней степенью нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
• При назначении препарата Ксарелто® с целью лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам с легкой степенью нарушения функции почек (КлКр 50-80 мл/мин) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»). Пациентам со средней (КлКр 30-49 мл/мин) или тяжелой (КлКр 15-29 мл/мин) степенью нарушения функции почек следует принимать препарат Ксарелто® в дозе 15 мг два раза в день на протяжении первых трех недель. Впоследствии, когда рекомендуемая доза препарата Ксарелто® составит 20 мг один раз в день, следует предусмотреть снижение дозы с 20 мг до 15 мг один раз в день, если риск возникновения кровотечения у пациента выше риска рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Рекомендации по применению препарата Ксарелто® в дозе 15 мг основаны на фармакокинетическом моделировании и в клинических исследованиях не изучались (см. разделы «Особые указания», «Фармакологические свойства»). Если рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день, коррекция дозы не требуется.
Примечание: Информация о применении препарата Ксарелто® в дозе 10 мг 1 раз в день пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с установкой стента и имеющих среднюю степень нарушения функции почек (КлКр 30-49 мл/мин), размещена в инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Ксарелто® 15 / 20 мг (рег. номер ЛП-001457).
Пациенты с нарушением функции печени
Препарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией и риском клинически значимого кровотечения, в том числе пациентам с циррозом печени (класс B и C по классификации Чайлд-Пью) (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Возраст/ Масса тела/ Пол
Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства / Фармакокинетика»).
Дети
Безопасность и эффективность применения препарата Ксарелто®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 10 мг у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные для этой категории пациентов отсутствуют. Следовательно, препарат Ксарелто®, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 10 мг не рекомендуется к применению у детей в возрасте до 18 лет
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным компонентам препарата;
клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения);
повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;
сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (в т.ч. эноксапарин, дальтепарин), производными гепарина (в т.ч. фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (в т.ч. варфарин, апиксабан, дабигатран), кроме случаев перехода с или на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения;
тяжелая степень нарушения функции почек (КК <15 мл/мин) (клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);
беременность;
период грудного вскармливания;
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены);
врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы).
С осторожностью следует применять препарат:
при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);
при лечении пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;
при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин);
у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВП, антиагреганты, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина);
ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром);
у пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН)
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены.
Данные, полученные в экспериментальных исследованиях у животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности. Первичного тератогенного потенциала не обнаружено.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плацентарный барьер, ривароксабан противопоказан при беременности.
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Ксарелто®.
Период грудного вскармливания
Данные о применении препарата Ксарелто® для лечения женщин в период грудного вскармливания отсутствуют. Данные, полученные в экспериментальных исследованиях у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Препарат Ксарелто® можно применять только после отмены грудного вскармливания.
Фертильность
Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс. Исследований влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось.
Особые указания
Применение сопутствующих препаратов
Ривароксабан не рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, данные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений. Однако противогрибковый препарат группы азолов флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное действие на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно.
Нарушение функции почек
Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме.
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме может быть значительно повышена (в 1.6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому вследствие наличия указанного основного заболевания, у таких пациентов имеется повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. В связи с ограниченным количеством клинических данных ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с КК 15-29 мл/мин.
Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение препарата Ксарелто® не рекомендуется у таких пациентов.
За пациентами с тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин), повышенным риском кровотечения, а также пациентами, получающими сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, необходимо проводить тщательное наблюдение на предмет наличия признаков кровотечения после начала лечения.
Риск кровотечения
Ксарелто®, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, в т.ч.:
пациентов с врожденной или приобретенной склонностью к кровотечениям;
пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией;
пациентов с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения;
пациентов, недавно перенесших язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
пациентов с сосудистой ретинопатией;
пациентов, недавно перенесших внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
пациентов с патологией сосудов головного или спинного мозга;
пациентов, недавно перенесших операцию на головном, спинном мозге или глазах;
пациентов с бронхоэктазами или легочным кровотечением в анамнезе.
Следует соблюдать осторожность, если пациент одновременно получает лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов, другие антитромботические препараты или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).
Пациентам с риском развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки может быть назначено соответствующее профилактическое лечение.
При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо искать источник кровотечения.
Пациенты с искусственными клапанами сердца
Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у пациентов с искусственными клапанами сердца не изучались, следовательно, нет данных, подтверждающих, что применение Ксарелто® 20 мг (15 мг у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек при КК 15-49 мл/мин) обеспечивает достаточный антикоагулянтный эффект у данной категории пациентов.
Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома
Применение препарата Ксарелто® не рекомендуется у пациентов, имеющих тромбозы в анамнезе, у которых диагностирован устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром (наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2-гликопротеину I), поскольку терапия ривароксабаном сопровождается повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).
Пациенты с гемодинамически нестабильной ТЭЛА и пациенты, которым требуется проведение тромболизиса или тромбэктомии
Ривароксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у пациентов с гемодинамически нестабильной тромбоэмболией легочной артерии, а также у пациентов, которые могут нуждаться в проведении тромболизиса или тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность Ксарелто® при таких клинических ситуациях не установлена.
Хирургические операции и вмешательства
Если необходимо проведение инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, прием препарата Ксарелто® следует прекратить, по крайней мере, за 24 ч до вмешательства и на основании заключения врача.
Если процедуру нельзя отложить, повышенный риск кровотечения следует оценивать в сравнении с необходимостью срочного вмешательства.
Прием препарата Ксарелто® следует возобновить после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, при условии наличия соответствующих клинических показателей и адекватного гемостаза.
Спинальная анестезия
При выполнении эпидуральной/спинальной анестезии или спинномозговой пункции у пациентов, получающих ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному параличу.
Риск этих событий в дальнейшем повышается при применении постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз. Травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков и симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических расстройств необходима срочная диагностика и лечение.
Врач должен сопоставить потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, получающим антикоагулянты или которым планируется назначение антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов. Опыт клинического применения ривароксабана в дозировках 15 мг и 20 мг в описанных ситуациях отсутствует.
С целью снижения потенциального риска кровотечения, ассоциированного с одновременным применением ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию лучше проводить тогда, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Однако точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента неизвестно.
Основываясь на общих фармакокинетических характеристиках, эпидуральный катетер извлекают по истечении как минимум двукратного Т1/2, т.е. не ранее чем через 18 ч после приема последней дозы Ксарелто® для молодых пациентов и не ранее чем через 26 ч - для пациентов пожилого возраста. Препарат Ксарелто® следует назначать не ранее чем через 6 ч после извлечения эпидурального катетера.
В случае травматичной пункции прием Ксарелто® следует отложить на 24 ч.
Кожные реакции
При проведении постмаркетинговых наблюдений сообщалось о случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При первом появлении тяжелой кожной сыпи (например, при ее распространении, интенсификации и/или образовании волдырей) или при наличии других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует прекратить терапию препаратом Ксарелто®.
Женщины репродуктивного возраста
Препарат Ксарелто® можно использовать у женщин детородного возраста только при условии применения эффективных методов контрацепции.
Удлинение корригированного интервала QT
Влияния препарата Ксарелто® на длительность интервала QT выявлено не было.
Данные по безопасности, полученные из доклинических исследований
За исключением эффектов, связанных с усилением фармакологического действия (кровотечений), при анализе доклинических данных, полученных в исследованиях по фармакологической безопасности, специфической опасности для человека не обнаружено.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
На фоне приема препарата отмечалось возникновение обмороков и головокружения, которые могут влиять на способность управления транспортными средствами или другими механизмами. Пациенты, у которых возникают подобные нежелательные реакции, не должны управлять транспортными средствами или другими механизмами.
Передозировка
Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. Вследствие ограниченного всасывания ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении в дозах, превышающих терапевтические (?50 мг).
Лечение: специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.
Лечение кровотечений
Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Т1/2 ривароксабана составляет приблизительно 5-13 ч. Лечение следует подбирать индивидуально в зависимости от тяжести и локализации кровотечения.
При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарная масса или свежезамороженная плазма, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.
Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие как концентрат протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового комплекса или рекомбинантный VIIa фактор. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих Ксарелто®, весьма ограничен.
Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.
Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих Ксарелто®. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих Ксарелто®, отсутствует.
Лекарственное взаимодействие
Фармакокинетическое взаимодействие
Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также - путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).
Ингибирование CYP
Ривароксабан не ингибирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.
Индукция CYP
Ривароксабан не индуцирует CYP3A4 или любые другие основные изоферменты CYP.
Влияние на ривароксабан
Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.
Совместное применение ривароксабана и противогрибкового средства из группы азолов кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.
Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза и увеличению средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами протеазы ВИЧ.
Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1.5 раза и Cmax ривароксабана в 1.4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и Cmax ривароксабана в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax и считается клинически незначимым.
У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1.8 раза и Cmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2.0 раза и Cmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии.
Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Cmax в 1.3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и Cmax считается клинически незначимым.
Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.
Совместное применение Ксарелто® и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме. Уменьшение концентрации ривароксабана в плазме признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.
Фармакодинамическое взаимодействие
После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и препарата Ксарелто® (однократная доза 10 мг) наблюдался суммированный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммированными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.
В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Ксарелто® (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После совместного применения препарата Ксарелто® (15 мг) и напроксена (500 мг) клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто® с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.
Переход пациентов с варфарина (MHO от 2 до 3) на препарат Ксарелто® (20 мг) или с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин (MHO от 2 до 3) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest®. Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние препарата Ксарелто®.
В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины MHO при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 ч после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.
Между варфарином и препаратом Ксарелто® не было зарегистрировано никакого фармакокинетического взаимодействия.
Лекарственное взаимодействие препарата Ксарелто® с АВК фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК фениндионом и наоборот. Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на препарат Ксарелто®.
Если возникает необходимость перевести пациента с терапии препаратом Ксарелто® на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, в период совместного приема препарата Ксарелто® и АВК ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (MHO, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы препарата Ксарелто®. Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию препаратом Ксарелто®, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.
Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто® с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.
Продукты питания и молочные продукты
Препарат Ксарелто® 15 мг и 20 мг следует принимать во время приема пищи.
Взаимодействия не выявлено
Никакого фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) не выявлено.
Совместное применение с ингибитором протоновой помпы омепразолом, блокатором гистаминовых Н2-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.
Не наблюдалось никакого клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг.
Влияние на лабораторные параметры
Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (протромбиновое время, АЧТВ, Hep-Test®) в связи со своим механизмом действия.
Условия хранения
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.
Срок годности
Срок годности - 3 года. Не применять по истечении срока годности.
Условия реализации
Препарат отпускается по рецепту.
