Торговое наименование
Летрозол
Международное непатентованное название
Летрозол
Состав:
Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активное вещество: летрозол - 2,50 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 50,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 2,50 мг, кремния диоксид коллоидный — 0,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 28,00 мг, кросповидон - 4,00 мг, крахмал кукурузный прожелатинизированный - 11,50 мг, магния стеарат - 1,0 мг.
Оболочка пленочная: «Опадрай Y 1-7000» [гипромеллоза, титана диоксид, макрогол (полиэтиленгликоль)] - 3,73 мг, краситель железп оксид желтый - 0,27 мг.
Описание:
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство - эстрогенов синтеза ингибитор
Фармакодинамика:
Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.
У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0,1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.
При применении летрозола в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.
Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.
На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6,9% по сравнению с 5,5% на плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.
Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.
Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%. Продленная адъювантная терапия летрозолом после окончания 5 лет терапии тамоксифеном приводила к достоверному снижению риска прогрессирования и развития рака контралатеральной молочной железы по сравнению с плацебо.
Фармакокинетика:
Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции.
Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (Тmах) составляет 1 ч при приеме летрозола натощак и 2 ч - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Сmах) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой "концентрация-время" (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.
Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг.
Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг.
Фармакокинетика нелинейна.
Кумуляции при длительном применении не отмечено.
Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 48 ч.
Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.
При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.
При нарушении функции печени средней степени тяжести (Чайлд-Пью В) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (Чайлд-Пью С) AUC увеличивается на 95% и Тmах на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.
Показания:
Препарат показан для терапии:
- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии.
- Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.
- Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
- Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
- Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
- Эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода.
- Беременность, период кормления грудью.
- Возраст до 18 лет.
С осторожностью:
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью), тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Способ применения и дозы:
Внутрь, независимо от приема пищи.
В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно скорее, однако избегая дублирования (если время принятия следующей дозы практически наступило). Превышение суточной дозы >2,5 мг грозит усилением системных эффектов препарата.
Взрослые
Рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.
В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не дольше 5 лет).
При появлении признаков прогрессирования прием препарата следует прекратить.
В неоадъювантном (предоперационном периоде) режиме лечение препаратом должно продолжаться в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При недостижении адекватного ответа опухоли на лечение прием препарата должен быть прекращен, необходимо решать вопрос о хирургическом или других видах лечения.
Пациентки с нарушением функции печени
При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется (класс А или В по шкале Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток должно осуществляться при постоянном контроле врача.
Пациентки с нарушением функции почек
При нарушениях функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин недостаточно.
Пациентки в возрасте ≥ 65 лет
У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется.
Побочные эффекты:
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – инфекции мочевыводящих путей.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - боль в области опухоли.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - анорексия, повышение аппетита.
Нарушения психики: часто - депрессия; нечасто – тревожность (включая нервозность), раздражительность.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость, бессонница, ухудшение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения, синдром запястного канала.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения*, тахикардия, ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемия миокарда).
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - приступообразные ощущения жара («приливы»); часто - повышение артериального давления (АД); нечасто - тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - диспноэ, кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота*, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто - стоматит, сухость во рту.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов; очень редко - гепатит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - повышенная потливость; часто - алопеция, сухость кожи, сыпь (включая эритематозную, макуло-папулезную, псориазиформную и везикулезную); нечасто - кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей; нечасто - артрит; редко - тендинит; частота неизвестна - синдром щелкающего пальца, разрыв сухожилия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - учащенное мочеиспускание.
Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто - вагинальное кровотечение; нечасто – выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость (включая астению и ощущение дискомфорта); часто - периферические теки; нечасто - генерализованный отек, сухость слизистых оболочек, жажда, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела; нечасто - снижение массы тела.
* - побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде.
Отдельные побочные реакции
Побочные реакции со стороны сердца
При адъювантной терапии летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: стенокардия, требующая хирургического вмешательства встречалась в 0,8% случаев и в 0,6% случаев, соответственно; ишемическая болезнь сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии) - в 1,4% и в 1,0% случаев, соответственно; инфаркт миокарда - в 1,0% и в 0,7% случаев, соответственно;
Тромбоэмболические явления - в 0,9% и в 0,3% случаев, соответственно; инсульт/транзиторная ишемическая атака - в 1,5% и в 0,8% случаев, соответственно.
Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
При адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет отмечались следующие побочные реакции: переломы костей - в 10,4% и в 5,8% случаев, соответственно; остеопороз - в 12,2% и в 6,4% случаев, соответственно.
С частотой редко: - тендинит, с частотой неизвестно: - разрыв сухожилия.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметши любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка:
Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозолом.
Какие-либо специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.
Взаимодействие:
Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. На системную элиминацию летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты.
Метаболизм летрозола демонстрирует низкое сродство с изоферментом CYP3A4, так как данный изофермент в обычных клинических ситуациях в концентрациях, в 150 раз превышающих равновесные значения летрозола в плазме крови, не обладает способностью подавлять метаболизм летрозола.
Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови
Ингибиторы изоферментов CYP3A4 иСУР2А6 способны снижать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.
Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови
Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 - индукторы не известны.
Одновременное применение летрозола (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. Клинических данных о влиянии на эффективность и безопасность применения препарата после назначения тамоксифена нет.
Лекарственные препараты, чья концентрация в сыворотке крови зависит от применения летрозола
In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и незначительно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). Лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6 в настоящее время неизвестно.
При одновременном назначении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, который часто назначается в качестве сопутствующей терапии пациенткам, принимающим летрозол) клинически значимых взаимодействий не наблюдается.
Особые указания:
Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.
Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата у таких пациенток, следует тщательно оценить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.
Так как препарат Летрозол применяется только у пациенток в постменопаузе, в случае невыясненного статуса гормональной регуляции репродуктивной системы рекомендовано определить концентрацию лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликул-стимулирующего гормона (ФСГ) и/или эстрадиола до начала лечения.
Повышение уровня ФСГ в сыворотке крови приводит к стимуляции роста фолликулов и может вызвать овуляцию, в связи с чем во время терапии препаратом, существует потенциальная возможность наступления беременности у женщин в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального уровня у данной категории пациенток.
Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола (см. «Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата. Рекомендуется избегать одновременного применения препарата с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен. Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).
Тендинит и разрыв сухожилия
Может произойти разрыв сухожилия (с неизвестной частотой). Требуется тщательный мониторинг пациентов и должны быть предприняты соответствующие меры (например, иммобилизация) для пораженного сухожилия.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту
