Торговое наименование препарата
Лейкостим®
Международное непатентованное наименование
Филграстим
Лекарственная форма
раствор для внутривенного и подкожного введения
Состав
1 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:
Действующее вещество: филграстим 300 мкг (30 млн. ME).
Вспомогательные вещества: маннитол 50 мг, натрия ацетата тригидрат 0,23 мг, уксусная кислота ледяная до pH 4,0, декстран 60000 15 мг, полисорбат 80 0,04 мг, вода для инъекций до 1 мл.
Описание
Прозрачный бесцветный или светло-желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Лейкопоэза стимулятор
Код АТХ: L03AA02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) представляет собой гликопротеин, регулирующий продукцию и высвобождение функциональных нейтрофилов из костного мозга. Препарат Лейкостим® содержит рекомбинантный метионилированный человеческой Г-КСФ (филграстим), вызывающий значительное повышение числа нейтрофилов в периферической крови в течение 24 часов, сопровождающееся незначительным повышением количества моноцитов. У ряда пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) филграстим способен также индуцировать незначительное повышение количества циркулирующих эозинофилов и базофилов по сравнению с исходным уровнем; у некоторых из этих пациентов эозинофилия или базофилия может присутствовать до начала терапии. Повышение количества нейтрофилов является дозозависимым при применении препарата в рекомендуемых дозах. Нейтрофилы, продуцирующиеся в ответ на введение филграстима, характеризуются нормальной или повышенной функциональной активностью, что было продемонстрировано в тестах хемотаксической и фагоцитарной функции. После окончания терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50 % в течение 1-2 дней. После окончания терапии филграстимом количество циркулирующих нейтрофилов снижается на 50 % в течение 1-2 дней и достигает нормального значения в течение 1-7 дней. Применение филграстима у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, приводит к значительному снижению частоты, степени тяжести и продолжительности нейтропении и фебрильной нейтропении. Терапия филграстимом значительно снижает продолжительность фебрильной нейтропении. использование антибиотиков и частоту госпитализации после индукционной химиотерапии по поводу острого миелолейкоза или миелоаблативной терапии с последующей трансплантацией костного мозга. Частота повышения температуры тела и документированных инфекций не снижалась в обеих ситуациях. Продолжительность периода повышения температуры тела не снижалась у пациентов, получавших миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга. Применение филграстима как самостоятельно, так и после химиотерапии, мобилизует гемопоэтические клетки-предшественники в периферическую кровь. Возможен забор мобилизованных таким образом аутологичных гемопоэтических клеток-предшественников из периферической крови (КПГ ПК) с последующей инфузией их после завершения высокодозной цитотоксической терапии вместо или в дополнение к трансплантации костного мозга. Инфузия КПГ ПК ускоряет восстановление гемопоэза, снижает продолжительность периода риска развития геморрагических осложнений и необходимость переливания тромбоцитарной массы. У реципиентов аллогенных КПГ ПК, мобилизованных филграстимом, отмечалось значительно более быстрое гематологическое восстановление, приводившее к значительному сокращению времени до восстановления количества тромбоцитов без соответствующей поддерживающей терапии, по сравнению с аллогенной трансплантацией костного мозга. В проводимом в Европе ретроспективном исследовании оценивали использование Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга у пациентов с острыми лейкозами, в результате было зафиксировано повышение риска реакции «трансплантат против хозяина», летальности, связанной с трансплантацией (посттрансплантационная летальность), и общей летальности при применении Г-КСФ. В отдельном ретроспективном международном исследовании у пациентов с острыми и хроническими миелолейкозами не было продемонстрировано влияния подобной терапии на риск реакции «трансплантат против хозяина», посттрансплантационную летальность и общую летальность. Мета-анализ исследований при аллогенной трансплантации, в том числе девяти проспективных рандомизированных исследований, восьми ретроспективных исследований и одного исследования типа «случай-контроль», не выявил влияния данной терапии на риск острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» или ранней связанной с терапией летальности.
Применение филграстима для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией КПГ ПК
У здоровых доноров применение препарата в дозе 10 мкг/кг/сут (подкожно) в течение последовательных 4-5 дней обеспечивало возможность забора >= 4 х 10(6) СD34+ клеток/кг массы тела реципиента у большинства доноров после двух процедур лейкафереза.
Применение филграстима у пациентов (детей или взрослых) с ТХН приводило к стойкому повышению абсолютного числа нейтрофилов в периферической крови и снижению частоты инфекций и связанных с ними явлений. Применение филграстима у пациентов с ВИЧ-инфекцией поддерживало нормальное число нейтрофилов, что обеспечивало возможность проведения противовирусной и (или) другой миелосупрессивной терапии в запланированных режимах дозирования. Данных о том, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией применение филграстима повышает репликацию ВИЧ, получено не было. Как и другие гемопоэтические факторы роста, Г-КСФ демонстрировал стимулирующее воздействие на клетки эндотелия человека in vitro.
Фармакокинетика
Клиренс филграстима после его подкожного и внутривенного введения, как было показано, описывается фармакокинетической моделью первого порядка. Период полувыведения филграстима из сыворотки крови составлял приблизительно 3,5 часа, скорость элиминации составляет приблизительно 0,6 мл/мин/кг. Длительная инфузия фиграстима в течение до 28 дней у пациентов, находящихся в периоде восстановления после аутологичной трансплантации костного мозга, не приводила к кумуляции филграстима и характеризовалась сравнимыми значениями периода полувыведения. Имеется положительная линейная корреляция между дозой и концентрацией филграстима в сыворотке крови как при внутривенном, так и подкожном введении. После подкожного введения в рекомендуемых дозах концентрация филграстима в сыворотке крови поддерживалась на уровне > 10 нг/мл в течение 8-16 часов. Объем распределения филграстима в крови составляет приблизительно 150 мл/кг.
Показания к применению
Взрослые и дети
нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), с целью снижения длительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении;
нейтропения у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении, с целью снижения длительности нейтропении;
мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК);
мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК;
тяжелая врожденная, циклическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 0,5 х 10(9)/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;
стойкая нейтропения (АЧН < 1,0 х 10(9)/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, с целью снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов коррекции нейтропении.
Противопоказания
Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата.
Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.
Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.
Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам:
с серповидно-клеточной анемией;
с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S;
с заболеваниями костей (включая остеопороз);
с острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности);
получавшим высокодозную химиотерапию.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные о применении филграстима у беременных ограничены или отсутствуют.
В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. У кроликов отмечалось повышение частоты случаев потери эмбриона при применении препарата в дозах, обеспечивавших значения экспозиции, во много раз превышавших таковые, создающиеся при клиническом применении, и вызывавших проявления токсичности у самок. В литературе имеются данные о возможности трансплацентарного проникновения филграстима у беременных. Применение филграстима при беременности противопоказано.
Период грудного вскармливания
Нет сведений о способности филграстима или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание либо прекратить терапию филграстимом на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери.
Фертильность
Филграстим не оказывал влияния на репродуктивный потенциал и фертильность самцов и самок крыс.
Способ применения и дозы
Терапию препаратом Лейкостим® необходимо проводить только совместно со специалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г-КСФ и лечения гематологических нарушений, а также при наличии необходимого диагностического оборудования. Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра, имеющими необходимый опыт в данной сфере, а также в условиях, позволяющих осуществить правильный мониторинг клеток- предшественников гемопоэза.
Цитотоксическая химиотерапия
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Лейкостим® составляет 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Лейкостим® должна вводиться не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовалось подкожное введение препарата в дозе 230 мкг/м2 в сутки (4,0-8,4 мкг/кг/сут). Ежедневные введения препарата Лейкостим® необходимо продолжать до тех пор. пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После проведения стандартной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов, ожидаемая длительность терапии до достижения указанного эффекта составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность терапии может значительно увеличиваться (до 38 дней), в зависимости от вида, дозы и режима использовавшейся цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее повышение числа нейтрофилов обычно отмечается через 1-2 дня после начала терапии препаратом Лейкостим®. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию препаратом Лейкостим® не следует прекращать до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов и восстановления показателя до нормальных значений. Преждевременная отмена терапии филграстимом до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов не рекомендуется.
Способ введения
Препарат Лейкостим® может вводиться ежедневно в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии (после разведения 5 % раствором декстрозы, в течение 30 мин) (см. «Особые инструкции по применению и обращению»). В большинстве случаев предпочтительно подкожное введение препарата. В рамках исследования однократного введения были получены доказательства того, что внутривенное введение препарата может укорачивать длительность его эффекта. Клиническая значимость этих данных применительно к многократному введению препарата неясна. Выбор способа введения препарата зависит от индивидуальных клинических обстоятельств.
Пациенты, получавшие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Режим дозирования
Рекомендуемая начальная доза препарата Лейкостим® составляет 1.0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Лейкостим® должна вводиться не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после инфузии костного мозга. После истечения периода минимального числа нейтрофилов суточная доза препарата Лейкостим® титруется в соответствии с ответом нейтрофилов
Способ введения
Препарат Лейкостим® может вводиться посредством внутривенной инфузии длительностью 30 мин или 24 ч либо посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Препарат Лейкостим® необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).
Мобилизация КПГ ПК у пациентов, получающих миелосупрессивную или миело аблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Лейкостим® для мобилизации КПГ ПК при применении в виде монотерапии составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 5-7 последовательных дней. Сроки проведения лейкафереза: одной или двух процедур лейкафереза в 5 и 6 дни обычно достаточно. В других условиях может потребоваться проведение дополнительных процедур лейкафереза. Терапию препаратом Лейкостим® необходимо продолжать до последней процедуры лейкафереза.
Рекомендуемая доза препарата Лейкостим® для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до истечения ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов, а также восстановления показателя до нормальных значений.
Лейкаферез следует выполнять в течение периода, когда значения АЧН находятся в диапазоне от < 0,5 х 10(9)/л до > 5,0 х 10(9)/л. Для пациентов, не получавших интенсивной химиотерапии, часто достаточно одной процедуры лейкафереза. В других ситуациях рекомендуется проведение дополнительных процедур лейкафереза.
Способ введения
Применение препарата Лейкостим® для мобилизации КПГ ПК при монотерапии: препарат Лейкостим® может вводиться посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 часов или посредством подкожной инъекции. Для инфузионного введения препарат Лейкостим® необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).
Применение препарата Лейкостим® для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии: препарат Лейкостим® должен вводиться посредством подкожной инъекции.
Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК
Режим дозирования
Для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров препарат Лейкостим® должен вводиться в дозе 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 последовательных: дней. Лейкаферез должен быть начат на пятый день и продолжаться до шестого дня, при необходимости, до забора 4 х 10(6) СD34+ клеток/кг массы тела реципиента.
Способ введения
Препарат Лейкостим® должен вводиться посредством подкожной инъекции.
Пациенты с тяжелой врождённой, циклической или идиопатической нейтропенией
Режим дозирования
Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений. Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений.
Коррекция дозы: препарат Лейкостим® должен вводиться ежедневно, подкожно, до достижения и возможности поддержания числа нейтрофилов на уровне > 1,5 х 10(9)/л.
После достижения ответа подбирается минимальная эффективная доза, обеспечивающая его поддержание. Длительная ежедневная терапия необходима для поддержания числа нейтрофилов на адекватном уровне. После 1-2 недель терапии начальная доза может быть увеличена или уменьшена в 2 раза в зависимости от ответа пациента. В дальнейшем доза может корректироваться индивидуально каждые 1-2 недели для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 10(9)/л до 10 х 10(9)/л. Режимы, предусматривающие более быстрое увеличение дозы, могут рассматриваться у пациентов с тяжелыми инфекциями. В клинических исследованиях у 97 % ответивших пациентов полный ответ отмечался при применении препарата в дозах < 24 мкг/кг/сут. Безопасность длительной терапии препаратом Лейкостим® в дозах выше 24 мкг/кг/сут у пациентов с ТХН не установлена.
Способ введения
Врожденная, идиопатическая или циклическая нейтропения: препарат Лейкостим® должен вводиться подкожно
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Режим дозирования
С целью купирования нейтропении: рекомендуемая начальная доза препарата Лейкостим® составляет 0,1 млн ЕД (1 мкг)/кг/сут с последующим постепенным повышением до максимум 0,4 млн ЕД (4 мкг)/кг/сут до достижения и поддержания нормального числа нейтрофилов (АЧН > 2,0 х 10(9)/л). В клинических исследованиях у > 90 % пациентов отмечался ответ при применении препарата в указанных дозах, что позволяло корректировать нейтропению в течение 2 дней медиана).У небольшого количества пациентов (< 10 %) требовалось применение препарата в дозах до 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут для коррекции нейтропении. Для поддержания нормального числа нейтрофилов: после коррекции нейтропении необходимо определение минимальной эффективной дозы, необходимой для поддержания нормального числа нейтрофилов. В качестве начальной коррекции дозы рекомендуется доза 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки, вводимая через день. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы в зависимости от значений АЧН у пациента для поддержания числа нейтрофилов на уровне > 2,0 х 10(9)/л. В клинических исследованиях было необходимо введение препарата в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки 1-7 раз в неделю для поддержания значений АЧН на уровне > 2,0 х 10(9)/л при медиане частоты введения препарата, составившей 3 раза в неделю. Длительная терапия может потребоваться для поддержания значений на уровне АЧН > 2,0 х 10(9)/л.
Способ введения
Коррекция нейтропении или поддержание числа нейтрофилов на нормальном уровне: препарат Лейкостим® должен вводиться посредством подкожных инъекций.
Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст
В клинические исследования филграстима было включено небольшое количество пациентов пожилого возраста, однако специальных исследований в данной возрастной группе не проводилось, и поэтому невозможно дать конкретные рекомендации по дозированию препарата у данной популяции.
Нарушение функции почек
В исследованиях филграстима у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени было показано, что данный препарат характеризуется сходными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями с теми, которые отмечаются у пациентов с нормальными соответствующими показателями. Коррекции дозы у данных пациентов не требуется.
Дети с ТХН и злокачественными опухолями
В программе исследования ТХН 65 % пациентов были младше 18 лет. Эффективность терапии в данной возрастной группе, которую преимущественно составили пациенты с врожденной нейтропенией. была очевидна. Различия в отношении безопасности при применении препарата у детей, страдавших ТХН. не зафиксировано. Результаты клинических исследований филграстима у детей показали, что его безопасность и эффективность аналогичны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию препарата у детей аналогичны таковым у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.
Особые инструкции по применению и обращению
При необходимости препарат Лейкостим® можно разводить 5 % раствором декстрозы.
Ни при каких обстоятельствах не рекомендуется разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/мл. Перед применением проводят визуальный осмотр раствора. Допускается применение только прозрачных растворов, не содержащих видимых частиц. Для пациентов, получающих филграстим. разведенный до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, необходимо прибавить человеческий сывороточный альбумин до конечной концентрации 2 мг/мл.
Пример: в конечный объем инъекции 20 мл, содержащей общую дозу филграстима менее 30 млн ЕД (300 мкг), необходимо добавить 0,2 мл 20 % раствора человеческого альбумина (Евр.Ф.).
Препарат Лейкостим® не содержит консервантов. Учитывая возможный риск микробной контаминации, предварительно заполненные шприцы с препаратом Лейкостим® предназначены только для однократного применения. При разведении 5 % раствором декстрозы препарат Лейкостим® совместим со стеклом и широким спектром пластиков, в том числе поливинилхлоридом, олиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Побочное действие
Обзор профиля безопасности
Наиболее серьезные нежелательные явления, которые могут отмечаться в процессе терапии филграстимом, являются: анафилактическая реакция, серьезные нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициальная пневмония и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), синдром повышенной проницаемости капилляров, тяжелая спленомегалия или разрыв селезенки, трансформация в миелодиспластический синдром или лейкоз у пациентов с ТХН, реакция «трансплантат против хозяина» у пациентов, получающих аллогенную трансплантацию костного мозга или трансплантацию клеток-предшественников периферической крови, и серповидноклеточный криз у пациентов с серповидноклеточной анемией. Наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями являются: пирексия, скелетно-мышечная боль, которая включает боли в костях, боли в спине, артралгию, миалгию, боли в конечности, скелетно-мышечную боль, скелетно-мышечную боль в грудной клетке, боль в шее, анемия, рвота и тошнота. В клинических исследованиях у пациентов со злокачественными новообразованиями скелетно-мышечная боль имела легкую или среднюю степень тяжести у 10 % пациентов, и была тяжелой у 3 % пациентов.
Табличный перечень нежелательных реакций
Перечисленные нежелательные реакции зарегистрированы в рамках клинических исследований и фигурировали в спонтанных сообщениях. В рамках каждой категории частоты встречаемости нежелательные явления перечислены в порядке убывания степени серьезности.
Инфекции и инвазии: Сепсис, бронхит, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей
Нарушения со стороны крови, лимфатической системы: Тромбоцитопения, анемия, Спленомегалия(а) снижение уровня гемоглобина(а), Лейкоцитоз(а), Разрыв селезенки(а), серповидноклеточный криз
Нарушения со стороны иммунной системы: Гиперчувствительность, гиперчувствительность к препарату(а), реакция «трансплантат против хозяина(b)», Анафилактическая реакция
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Снижение аппетита*, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, Гиперурикемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, Снижение концентрации глюкозы в крови, псевдоподагра(а) (пирофосфатный хондрокальциноз), нарушения жидкостного баланса
Нарушение психики: Бессонница
Нарушение со стороны нервной системы: Головная боль(а) Головокружение, гипестезия, парестезия
Нарушения со стороны сосудов: Гипертензия, гипотензия, Веноокклюзионная болезнь(d), Синдром повышенной проницаемости капилляров(а), аортит
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Кровохарканье, одышка, кашель(а), боль в ротоглотке(?), носовое кровотечение, Острый респираторный дистресс синдром(а), дыхательная недостаточность(а), отек легких(а), легочное кровотечение, интерстиниальная болезнь легких, инфильтрация легкого(а), гипоксия
Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта: Диарея(а,е), рвота(а,е), тошнота, Боли в полости рта, запор(е)
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: Гепатомегалия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, Повышение активности аспартатамино- трансферазы, повышение активности гамма- глутамилтранс- пептидазы
Нарушения со стороны кожных покровов: Алопеция(а), Кожные высыпания(а), эритема, Кожные высыпания макулопапулезные, Кожный васкулит(а), синдром Свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз)
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Скелетно-мышечная боль(с), Мышечные спазмы, Остеопороз, Снижение минеральной плотности кости, обострение ревматоидного артрита
Нарушения стороны почек и мочевыводяших путей: Дизурия, гематурия, Протеинурия, Гломерулонефрит, патологические изменения состава мочи
Общие расстройства и нарушения в месте введения: Утомляемость(а), воспаление слизистых(а), пирексия, Боли в грудной клетке(а), боль(а), астения(а), недомогание(е), периферические отеки(е), Реакции в месте введения
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: Трансфузионная реакция
а См. «Описание отдельных нежелательных реакций»
b Отмечались случаи реакций «трансплантат против хозяина» и летальные исход ы у пациентов после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Описание отдельных нежелательных реакций»).
с В том числе боли в спине, боли в костях, артралгия. миалгия, боли в конечности, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в шее.
d Данные случаи отмечались в процессе пострегистрационного применения препарата у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга или мобилизацию КПГ ПК.
e Нежелательные явления, отмечавшиеся с более высокой частотой у пациентов, получавших филграстим, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и ассоциировавшиеся с остаточными явлениями злокачественного новообразования или эффектами цитотоксической химиотерапии.
Описание отдельных нежелательных реакций
Гиперчувствительность
Реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия, кожные высыпания, крапивница, ангионевротический отек, одышка и гипотензия, отмечались в начальном или последующем периоде терапии в клинических исследованиях и пострегистрационном опыте применения. В целом, данные случаи чаще регистрировались после внутривенного введения препарата. В некоторых случаях симптомы рецидивировали при повторном введении препарата, что свидетельствует о причинно-следственной связи. Необходима полная отмена терапии препарата Лейкостим® без последующего возобновления его применения у пациентов, у которых отмечались серьезные аллергические реакции.
Нежелательные явления со стороны легких
В клинических исследованиях и в пострегистрационном опыте применения отмечались нежелательные явления со стороны легких, в том числе интерстициачьная болезнь легких отек легких и инфильтраты легкого, которые в некоторых случаях приводили к дыхательной недостаточности или ОРДС, в том числе с летальным исходом (см. «Особые указания»).
Спленомегалия и разрыв селезенки
После введения филграстима регистрировались случаи спленомегалии и разрыва селезенки. В некоторых случаях разрыв селезенки приводил к летальному исходу (см. «Особые указания»).
Синдром повышенной проницаемости капилляров
При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров. Данное осложнение обычно регистрировалось у пациентов с распространенными злокачественными опухолями, сепсисом, получавших большое количество химиопрепаратов или аферез (см. «Особые указания»).
Кожный васкулит
У пациентов, получавших филграстим, регистрировались случаи кожного васкулита. Механизм данного васкулита у пациентов, получавших филграстим. неизвестен. При длительной терапии кожный васкулит отмечался у 2 % пациентов с ТХН.
Лейкоцитоз
Лейкоцитоз (повышение количества лейкоцитов > 50х10(9)/л) отмечался у 41 % здоровых доноров, а транзиторная тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов < 100 х 10(9)/л) после терапии филграстимом и лейкафереза - у 35 % доноров (см. «Особые указания»).
Синдром Свита
Случаи синдрома Свита (острого фебрильного нейтрофильного дерматоза) отмечались у пациентов, получавших филграстим.
Псевдоподагра (пирофосфатный хондрокальциноз)
Случаи псевдоподагры (пирофосфатного хондрокальциноза) отмечались у пациентов со злокачественными опухолями, получавших филграстим.
Реакция «трансплантат против хозяина»
Отмечались случаи реакции «трансплантат против хозяина» и летальные исходы у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. «Особые указания» и «Фармакодинамика»).
Дети
Данные клинических исследований у детей свидетельствуют о том, что безопасность и эффективность филграстима у взрослых и детей, получающих цитотоксическую химиотерапию, аналогичны, что свидетельствует об отсутствии связанных с возрастом различий в параметрах фармакокинетики филграстима. Стабильно отмечавшимся нежелательным явлением была скелетно-мышечная боль, характеристики которой не отличались от таковых во взрослой популяции. Для дальнейшей оценки применения филграстима у детей данных недостаточно.
Другие особые популяции
Пациенты пожилого возраста
Различий в безопасности или эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами (в возрасте > 18 лет), получавшими цитотоксическую химиотерапию, не отмечалось; при клиническом применении препарата также не зафиксировано различий ответа между пожилыми и более молодыми взрослыми пациентами. Данных для оценки применения препарата Лейкостим® у пожилых пациентов по другим зарегистрированным показаниям недостаточны.
Дети, страдающие ТХП
У детей, страдавших ТХН и получавших длительную терапию филграстимом, отмечались случаи снижения минеральной плотности костной ткани и остеопороза.
Передозировка
Последствия передозировки филграстимом не установлены. Прекращение применения филграстима приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50 % через 1-2 дня после отмены терапии препаратом, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Безопасность и эффективность препарата Лейкостим® при применении в один и тот же день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией подробно не изучены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется вводить филграстим в период, начинающийся за 24 ч до химиотерапии и заканчивающийся через 24 ч после нее. Предварительные результаты применения филграстима в комбинации с 5-фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что в этом случае тяжесть нейтропенией может увеличиваться. Возможное взаимодействие других гемопоэтических факторов роста и цитокинов в клинических исследованиях не изучено. Поскольку препараты лития стимулируют высвобождение нейтрофилов, они вероятно способны потенцировать эффект препарата Лейкостим®. Хотя данное взаимодействие формально не исследовалось, отсутствуют доказательства того, что оно может быть неблагоприятным.
Особые указания:
Особые указания и меры предосторожности для всех показаний
Гиперчувствительность
У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, регистрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию филграстимом без последующего возобновления терапии. Не допускается введение филграстима пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим.
Нежелательные эффекты со стороны легких
При применении Г-КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повышения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию филграстимом и начать соответствующую терапию.
Гломерулонефрит
Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и гемоконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны получат ь стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию (см. раздел «Побочное действие»),
Спленомегалия и разрыв селезенки
У пациентов и здоровых доноров после введения филграстима отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев разрыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщательный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразвукового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и (или) пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы филграстима замедляло или останавливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтропении, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.
Рост злокачественных клеток
Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.
Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз
Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Филграстим не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать особую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения филграстима при вторичных ОМЛ, данный препарат должен применяться в этой ситуации с осторожностью. Безопасность и эффективность применения филграстима de novo у пациентов с ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятной цитогенетикой (t(8:21), t( 15; 17) и inv(16)) не установлены.
Тромбоцитопения
Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию филграстимом. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов < 100 х 10(9)/л).
Лейкоцитоз
У менее 5 % пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию филграстимом в дозах выше 0,3 млн ЕД/кг/сут (3 мкг/кг/сут), отмечалось повышение количества лейкоцитов > 100 х 10(9)/л. При этом не регистрировали нежелательных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии филграстимом. При повышении количества лейкоцитов более 50 х 10(9)/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отменить терапию филграстимом. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию филграстимом либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов > 70 х 10(9)/л.
Иммуногенность
При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Частота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако данный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью.
Аортит
После введения Г-КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественными новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного состояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г-КСФ (см. раздел «Побочное действие»).
Особые указания и меры предосторожности ассоциированные с сопутствующей патологией
Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатии S и серповидноклетоиной анемии
При применении филграстима у пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией отмечались случаи серповидно-клеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осторожность при назначении филграстима пациентам с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией.
Остеопороз
Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию филграстимом в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.
Особые указания для пациентов со злокачественными новообразованиями
Препарат Лейкостим® не должен применяться с целью повышения дозы цитотоксической химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования.
Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии
Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиотерапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачественных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приводить к усилению ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиопрепаратов).
Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты
Монотерапия филграстимом не оказывает влияния на выраженность тромбоцитопении и анемии. обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в частности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать особую осторожность при моно- или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что применение филграстима с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Прочие особые указания
Действие филграстима у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток-предшественников не исследовалось. При реализации терапевтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, филграстим преимущественно воздействует Fia предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток-предшественников нейтрофилов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а также с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию филграстимом может быть уменьшен. Нарушения со стороны сосудистой системы, в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Повышение гематопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическим и изменениями при оетеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования.
Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК
Мобилизация
К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные сравнительны е исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение филграстима в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в рамках одной и той же популяции пациентов. Вариабельность индивидуальных характеристик пациентов и лабораторных анализов CD34+ клеток затрудняет выполнение прямых срав нений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен соотноситься с целями терапии у конкретного пациента.
Предшествующая терапия цитотоксическими средствами
Пациенты, получавшие ранее интенсивную миелосупрессивную терапию, могут демонстрировать недостаточную мобилизацию КПГ ПК для достижения минимального рекомендуемого количества клеток (> 2,0 х10(6) СD 34+ клеток/кг) либо ускорения восстановления тромбоцитов. Ряд цитотоксических препаратов характеризуется выраженной токсичностью в отношении клеток- предшественников гемопоэза и может оказывать негативное влияние на мобилизацию данных клеток. Ряд препаратов, в частности, мелфалан, кармустин и карбоплатин, применяемые в течение длительного периода времени до попытки мобилизации клеток- предшественников, могут снижать количество забираемых клеток. Однако было показано, что введение мелфалана, карбоплатина или кармустина в комбинации с филграстимом эффективно при мобилизации клеток-предшественников. При планировании трансплантации КПГ ПК рекомендуется планировать процедуру мобилизации стволовых клеток на ранних этапах курса лечения пациента. Особое внимание следует уделить количеству клеток-предшественников. мобилизованных у таких пациентов до начала высокодозной терапии. В случае недостаточного забора клеток-предшественников в соответствии с приведенными выше критериями, следует рассмотреть возможность назначения альтернативных форм терапии, не требующих использования клеток-предшественников.
Оценка количества забранных клеток-предшественников
При оценке количества клеток-предшественников, забранных у пациентов, получавших терапию филграстимом, следует уделять особое внимание методу их количественной оценки. Результаты проточной цитометрии количества СD34+ клеток могут варьировать в зависимости от используемой методики, и рекомендации, касающиеся количества клеток, основанные на оценках, выполненных в других лабораториях, необходимо интерпретировать с осторожностью. Статистический анализ зависимости количества реинфузированных СD34+ клеток и скорости восстановления количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии продемонстрировал наличие сложной, но непрерывной зависимости. Рекомендация по минимальному забираемому количеству СD34+ клеток, которое должно составлять >= 2,0 x 10(6) клеток/кг, основана на опуоликованном опыте, приведшем к адекватному гематологическому восстановлению. Забор большего количества клеток, как представляется, коррелирует с более быстрым восстановлением, в то время как меньшего количества - с более медленным восстановлением.
Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК
Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток.
Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям отбора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения филграстима не оценивались у здоровых доноров в возрасте < 16 лет или > 60 лет. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количества тромбоцитов < 100 х 10(9)/л) после введения филграстима и лейкафереза отмечалась у 35 % исследованных пациентов. Из них два случая снижения количества тромбоцитов < 50 х 10(9)/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов составляет < 100 х 10(9)/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если количество тромбоцитов составляет <75 х 10(9)/л. Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемостаза. Доноры, получающие Г-КСФ с целью мобилизации КПГ ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показателей. У здоровых доноров после введения Г-КСФ отмечались транзиторные цитогенетические изменения. Клиническое значение этих данных неизвестно. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслеживание доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторинга долгосрочной безопасности.
Особые указания для реципиентов аллогенных КПГ ПК, полученных с помощью филграстима
Современные данные свидетельствуют о том. что иммунологические взаимодействия между аллогенным трансплантатом КПГ Г1К и реципиентом могут ассоциироваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Особые указания для пациентов с ТХН
Препарат Лейкостим® не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.
Мониторинг показателей периферической крови
Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе анемии и транзиторного повышения миелоидных клеток-предшественников, которые требуют тщательного контроля.
Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром
Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с ТХН, что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состояние от других нарушений кроветворения, в частности. апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, оценку морфологических характеристик костного мозга и кариотип.
У небольшого числа (около 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим в клинических исследованиях, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением филграстима неясна. Приблизительно у 12 % пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического исследования на момент исходной оценки, в последствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли длительная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное выполнение морфологических и цитогенетических исследований костного мозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев).
Прочие особые указания
Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирусные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов - протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анатизы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией неустановлены.
Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией
Мониторинг показателей периферической крови
Необходим тщательный мониторинг АЧН, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Лейкостим®. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы филграстима. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2-3 дней терапии филграстимом. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели - в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермитирующей терапии препаратом Лейкостим® в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в отдельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосредственно перед введением каждой запланированной дозы филграстима.
Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивной терапии
Монотерапия препаратом Лейкостим® не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества данных препаратов на фоне терапии препаратом Лейкостим® пациенты могут характеризоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный контроль показателей крови (см. выше).
Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миеллосупрессию
Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппортунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злокачественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с известной инфильтрацией костного мозга, обусловленной инфекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о проведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения филграстима с целью лечения нейтропении. Влияние филграстима на выраженность нейтропении. обусловленной инфильтрацией костного мозга вследствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению
Необходимо избегать энергичного встряхивания.
Перед введением раствор препарата Лейкостим® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.
Флаконы и преднаполненные шприцы с препаратом Лейкостим® предназначены только для однократного использования.
Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Лейкостим® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Учитывая возможные побочные эффекты препарата Лейкостим® (головокружение, утомляемость), в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.
Форма выпуска
Раствор для внутривенного и подкожного введения, 300 мкг/мл (30 млн. МЕ/мл).
При производстве на АО "БИОКАД", Россия:
По 0,5 или 1 мл препарата помещают в трехкомпонентные стерильные шприцы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса. Шприц с одной стороны имеет впаянную иглу для инъекций из нержавеющей стали, которая защищена пластмассовым колпачком с бутилкаучуковым уплотнителем. Шприц укупорен эластичным уплотнителем на поршень, и поршнем.
На каждый шприц наклеивают этикетку самоклеящуюся.
По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.
По 1 или 5 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
При производстве на ООО "ПК-137", Россия:
По 0,5 мл или 1,0 мл препарата во флаконы из нейтрального стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные резиновыми пробками с обкаткой алюминиевыми колпачкамис пластиковой крышкой типа "flip-off". На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.
По 1 флакону (по 0,5 мл или 1,0 мл) или 5 флаконов (по 1,0 мл) в контурную ячейковую упаковку из ПВХ пленки с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Допускается наклеивание этикетки контроля первого вскрытия на пачку из картона.
Условия хранения:
При температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
Отпускаю по рецепту.
