Торговое наименование препарата
Лейкостим®
Международное непатентованное наименование
Филграстим
Лекарственная форма
раствор для внутривенного и подкожного введения
Состав
1 мл раствора для внутривенного и подкожного введения содержит:
Действующее вещество: филграстим (рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) 150 мкг (15 млн. ME) или 300 мкг (30 млн. ME).
Вспомогательные вещества: маннитол 50 мг, декстран 60000 15 мг, натрия ацетата тригидрат 0,23 мг, уксусная кислота ледяная до pH 4,0, полисорбат 80 0,04 мг, вода для инъекций до 1 мл.
Описание
Прозрачный, бесцветный или светло-желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Лейкопоэза стимулятор
Код АТХ
L03AA02
Фармакодинамика:
Филграстим - высокоочищенный негликозилированный белок состоящий из 175 аминокислот. Он вырабатывается штаммом Escherichia coli в геном которой методами генной инженерии введен ген гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека (Г-КСФ).
Человеческий Г-КСФ - гликопротеин регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в кровь из костного мозга. Лейкостим® содержащий рекомбинантный Г-КСФ значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови уже в первые 24 ч после введения с небольшим увеличением числа моноцитов. У пациентов с тяжелой хронической нейтропенией (ТХН) Лейкостим® может вызывать незначительное увеличение числа циркулирующих эозинофилов и базофилов. У некоторых из этих пациентов ещё до начала терапии может выявляться эозинофилия или базофилия.
Лейкостим® дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной хемотаксической и фагоцитарной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней.
Лейкостим® значительно уменьшает частоту тяжесть и продолжительность нейтропении и фебрильной нейтропении уменьшая необходимость и длительность стационарного лечения у пациентов получающих химиотерапию цитостатиками или миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга.
Пациенты получающие Лейкостим® и цитотоксическую химиотерапию требуют меньших доз антибиотиков по сравнению с пациентами получающими только цитотоксическую химиотерапию.
Лечение препаратом Лейкостим® значительно уменьшает продолжительность фебрильной нейтропении потребность в антибиотикотерапии и госпитализации после индукционной химиотерапии при остром миелолейкозе не влияя на частоту лихорадки и инфекционных осложнений.
Применение препарата Лейкостим® как самостоятельно так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток.
Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков либо вместо трансплантации костного мозга либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК мобилизованных с помощью препарата Лейкостим® ускоряет восстановление кроветворения уменьшает опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.
Эффективность и безопасность препарата Лейкостим® у взрослых и детей получающих цитотоксическую химиотерапию одинаковы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной периодической идиопатической нейтропенией) Лейкостим® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови снижает частоту инфекционных осложнений. Назначение препарата Лейкостим® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальный уровень нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Лейкостим® не отмечено.
Как и другие гемопоэтические факторы роста Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенные свойства филграстима не изучались. Филграстим не вызывал мутаций в геноме бактерий вне зависимости от наличия ферментной системы необходимой для метаболизма препарата.
Было обнаружено что некоторые злокачественные клетки имеют на своей поверхности рецепторы к Г-КСФ. Вероятность того что филграстим может служить фактором роста для различного типа опухолей не может быть исключена.
В исследованиях на крысах обоего пола не было обнаружено какого-либо влияния на фертильность и протекание беременности при применении филграстима в дозах до 500 мкг/кг.
В исследованиях на крысах и кроликах филграстим не обладал тератогенным эффектом. У кроликов наблюдалась повышенная частота выкидышей однако аномалий развития плода не отмечалось.
Фармакокинетика:
Всасывание:
После подкожного (п/к) введения филграстим быстро всасывается и через 2-8 ч достигает своей максимальной концентрации в сыворотке крови. Период полувыведения после внутривенного (в/в) или п/к введения обычно составляет от 2 до 4 ч. Клиренс и период полувыведения зависят от дозы препарата и числа нейтрофилов. Учитывая зависимость клиренса от числа нейтрофилов его насыщение при увеличении концентрации филграстима и снижение при нейтропении можно говорить о преобладании линейного характера клиренса и линейном характере фармакокинетики. Абсолютная биодоступность после п/к введения составляет 62% при дозе 375 мкг и 72% при дозе 750 мкг. После прекращения введения филграстима его концентрация снижается до значений эндогенных величин в течение 24 ч.
У здоровых добровольцев и пациентов с онкологическими заболеваниями перед проведением химиотерапии было показано уменьшение плазменной концентрации филграстима при его многократном введении. Увеличение клиренса филграстима в данном случае является дозозависимым и степень этого увеличения возможно зависит от степени нейтрофилии у реципиентов что согласуется с данными об увеличении нейтрофилзависимого клиренса при увеличении пула нейтрофилов. У пациентов получающих филграстим после проведения химиотерапии концентрация препарата в плазме оставалась на одном уровне вплоть до начала восстановления гемопоэза.
Распределение:
При в/в и п/к введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После п/к введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объём распределения составляет 150 мл/кг.
Выведение:
Длительное назначение филграстима (до 28 дней) после аутологичной трансплантации костного мозга не приводит к кумуляции и изменению периода полувыведения. Независимо от способа введения элиминация филграстима протекает по правилам кинетики 1-го порядка. Период полувыведения - 35 ч клиренс равен 06 мл/мин/кг.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
У детей после проведения химиотерапии фармакокинетика филграстима сходна с таковой у взрослых пациентов получающих с учётом массы тела те же дозы препарата что позволяет сделать вывод о независимости фармакокинетики препарата от возраста. Фармакокинетические данные у пациентов старше 65 лет отсутствуют.
В исследованиях по применению филграстима было показано что фармакодинамика и фармакокинетика у пациентов с тяжёлыми нарушениями почечной или печеночной функции аналогичны таковым у здоровых добровольцев. Поэтому в этих случаях необходимость в коррекции дозы отсутствует.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечалась тенденция к увеличению системной экспозиции филграстима по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин.
Показания:
Взрослые и дети
- нейтропения, фебрильная нейтропения у пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных новообразований (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома), с целью снижения длительности нейтропении и частоты фебрильной нейтропении;
- нейтропения у пациентов, получающих миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга, с повышенным риском развития продолжительной и тяжелой нейтропении, с целью снижения длительности нейтропении;
- мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у пациентов, получающих миелосупрессивную или миелоаблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК);
- мобилизация клеток-предшественников гемопоэза периферической крови у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК;
- тяжелая врожденная, циклическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) < 0,5 х 109/л) у пациентов с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе, с целью увеличения числа нейтрофилов и снижения частоты и продолжительности инфекционных осложнений;
- стойкая нейтропения (АЧН < 1,0 х 109/л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции, с целью снижения риска бактериальных инфекций при невозможности использования других способов коррекции нейтропении.
Противопоказания:
- Гиперчувствительность к филграстиму, пэгфилграстиму или к любому другому компоненту препарата.
- Тяжелая врожденная нейтропения, свидетельствующая о развитии лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.
- Филграстим не должен быть использован с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов.
- Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью:
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам:
- с серповидно-клеточной анемией;
- с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S;
- с заболеваниями костей (включая остеопороз);
- с острым вторичным миелолейкозом (ввиду ограниченных данных по безопасности и эффективности);
- получавшим высокодозную химиотерапию.
Беременность и лактация:
Беременность
Данные о применении филграстима у беременных ограничены или отсутствуют.
В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность препарата. У кроликов отмечалось повышение частоты случаев потери эмбриона при применении препарата в дозах, обеспечивавших значения экспозиции, во много раз превышавших таковые, создающиеся при клиническом применении, и вызывавших проявления токсичности у самок. В литературе имеются данные о возможности трансплацентарного проникновения филграстима у беременных. Применение филграстима при беременности противопоказано.
Период грудного вскармливания
Нет сведений о способности филграстима или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного или ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание либо прекратить терапию филграстимом на основании оценки потенциальной пользы грудного вскармливания для ребенка и потенциальной пользы терапии для матери.
Фертильность:
Филграстим не оказывал влияния на репродуктивный потенциал и фертильность самцов и самок крыс.
Способ применения и дозы:
Терапию препаратом Лейкостим® необходимо проводить только совместно со специалистами онкологического центра, имеющими опыт применения Г-КСФ и лечения гематологических нарушений, а также при наличии необходимого диагностического оборудования. Процедуры мобилизации и афереза должны выполняться совместно со специалистами онкогематологического центра, имеющими необходимый опыт в данной сфере, а также в условиях, позволяющих осуществить правильный мониторинг клеток- предшественников гемопоэза.
Цитотоксическая химиотерапия
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Лейкостим® составляет 0.5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Лейкостим® должна вводиться не ранее чем через 24 часа после цитотоксической химиотерапии. В рандомизированных клинических исследованиях использовалось подкожное введение препарата в дозе 230 мкг/м2 в сутки (4,0-8,4 мкг/кг/сут). Ежедневные введения препарата Лейкостим® необходимо продолжать до тех пор. пока число нейтрофилов не превысит ожидаемый минимум и не восстановится до нормальных значений. После проведения стандартной химиотерапии солидных опухолей, лимфом и лимфолейкозов, ожидаемая длительность терапии до достижения указанного эффекта составляет до 14 дней. После индукционной и консолидационной терапии острого миелоидного лейкоза длительность терапии может значительно увеличиваться (до 38 дней), в зависимости от вида, дозы и режима использовавшейся цитотоксической химиотерапии. У пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию, преходящее повышение числа нейтрофилов обычно отмечается через 1-2 дня после начала терапии препаратом Лейкостим®. Однако для достижения стабильного терапевтического эффекта терапию препаратом Лейкостим® не следует прекращать до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов и восстановления показателя до нормальных значений. Преждевременная отмена терапии филграстимом до окончания ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов не рекомендуется.
Способ введения
Препарат Лейкостим® может вводиться ежедневно в виде подкожной инъекции или внутривенной инфузии (после разведения 5 % раствором декстрозы, в течение 30 мин) (см. «Особые инструкции по применению и обращению»). В большинстве случаев предпочтительно подкожное введение препарата. В рамках исследования однократного введения были получены доказательства того, что внутривенное введение препарата может укорачивать длительность его эффекта. Клиническая значимость этих данных применительно к многократному введению препарата неясна. Выбор способа введения препарата зависит от индивидуальных клинических обстоятельств.
Пациенты, получавшие миелоаблативную терапию с последующей трансплантацией костного мозга
Режим дозирования
Рекомендуемая начальная доза препарата Лейкостим® составляет 1.0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут. Первая доза препарата Лейкостим® должна вводиться не ранее чем через 24 ч после цитотоксической химиотерапии и не ранее чем через 24 ч после инфузии костного мозга. После истечения периода минимального числа нейтрофилов суточная доза препарата Лейкостим® титруется в соответствии с ответом нейтрофилов
Способ введения
Препарат Лейкостим® может вводиться посредством внутривенной инфузии длительностью 30 мин или 24 ч либо посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 ч. Препарат Лейкостим® необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).
Мобилизация КПГ ПК у пациентов, получающих миелосупрессивную или миело аблативную терапию с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)
Режим дозирования
Рекомендуемая доза препарата Лейкостим® для мобилизации КПГ ПК при применении в виде монотерапии составляет 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 5-7 последовательных дней. Сроки проведения лейкафереза: одной или двух процедур лейкафереза в 5 и 6 дни обычно достаточно. В других условиях может потребоваться проведение дополнительных процедур лейкафереза. Терапию препаратом Лейкостим® необходимо продолжать до последней процедуры лейкафереза.
Рекомендуемая доза препарата Лейкостим® для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут, начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до истечения ожидаемого периода минимального числа нейтрофилов, а также восстановления показателя до нормальных значений. Лейкаферез следует выполнять в течение периода, когда значения АЧН находятся в диапазоне от < 0,5 х 109/л до > 5,0 х 109/л. Для пациентов, не получавших интенсивной химиотерапии, часто достаточно одной процедуры лейкафереза. В других ситуациях рекомендуется проведение дополнительных процедур лейкафереза.
Способ введения
Применение препарата Лейкостим® для мобилизации КПГ ПК при монотерапии: препарат Лейкостим® может вводиться посредством длительной подкожной инфузии в течение 24 часов или посредством подкожной инъекции. Для инфузионного введения препарат Лейкостим® необходимо развести 20 мл 5 % раствора декстрозы (см. «Особые инструкции по применению и обращению»).
Применение препарата Лейкостим® для мобилизации КПГ ПК после миелосупрессивной химиотерапии: препарат Лейкостим® должен вводиться посредством подкожной инъекции.
Мобилизация КПГ ПК у здоровых доноров перед аллогенной трансплантацией ГСК
Режим дозирования
Для мобилизации КПГ ПК у здоровых доноров препарат Лейкостим® должен вводиться в дозе 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут в течение 4-5 последовательных: дней. Лейкаферез должен быть начат на пятый день и продолжаться до шестого дня, при необходимости, до забора 4 х 106 СD34+ клеток/кг массы тела реципиента.
Способ введения
Препарат Лейкостим® должен вводиться посредством подкожной инъекции.
Пациенты с тяжелой врождённой, циклической или идиопатической нейтропенией
Режим дозирования
Врожденная нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 млн ЕД (12 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений. Идиопатическая или циклическая нейтропения: рекомендуемая начальная доза составляет 0,5 млн ЕД (5 мкг)/кг/сут и вводится одномоментно либо разделяется на несколько введений.
Коррекция дозы: препарат Лейкостим® должен вводиться ежедневно, подкожно, до достижения и возможности поддержания числа нейтрофилов на уровне > 1,5 х 109/л.
После достижения ответа подбирается минимальная эффективная доза, обеспечивающая его поддержание. Длительная ежедневная терапия необходима для поддержания числа нейтрофилов на адекватном уровне. После 1-2 недель терапии начальная доза может быть увеличена или уменьшена в 2 раза в зависимости от ответа пациента. В дальнейшем доза может корректироваться индивидуально каждые 1-2 недели для поддержания среднего числа нейтрофилов в диапазоне от 1,5 х 109/л до 10 х 109/л. Режимы, предусматривающие более быстрое увеличение дозы, могут рассматриваться у пациентов с тяжелыми инфекциями. В клинических исследованиях у 97 % ответивших пациентов полный ответ отмечался при применении препарата в дозах < 24 мкг/кг/сут. Безопасность длительной терапии препаратом Лейкостим® в дозах выше 24 мкг/кг/сут у пациентов с ТХН не установлена.
Способ введения
Врожденная, идиопатическая или циклическая нейтропения: препарат Лейкостим® должен вводиться подкожно
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Режим дозирования
С целью купирования нейтропении: рекомендуемая начальная доза препарата Лейкостим® составляет 0,1 млн ЕД (1 мкг)/кг/сут с последующим постепенным повышением до максимум 0,4 млн ЕД (4 мкг)/кг/сут до достижения и поддержания нормального числа нейтрофилов (АЧН > 2,0 х 109/л). В клинических исследованиях у > 90 % пациентов отмечался ответ при применении препарата в указанных дозах, что позволяло корректировать нейтропению в течение 2 дней медиана).У небольшого количества пациентов (< 10 %) требовалось применение препарата в дозах до 1,0 млн ЕД (10 мкг)/кг/сут для коррекции нейтропении. Для поддержания нормального числа нейтрофилов: после коррекции нейтропении необходимо определение минимальной эффективной дозы, необходимой для поддержания нормального числа нейтрофилов. В качестве начальной коррекции дозы рекомендуется доза 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки, вводимая через день. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы в зависимости от значений АЧН у пациента для поддержания числа нейтрофилов на уровне > 2,0 х 109/л. В клинических исследованиях было необходимо введение препарата в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки 1-7 раз в неделю для поддержания значений АЧН на уровне > 2,0 х 109/л при медиане частоты введения препарата, составившей 3 раза в неделю. Длительная терапия может потребоваться для поддержания значений на уровне АЧН > 2,0 х 109/л.
Способ введения
Коррекция нейтропении или поддержание числа нейтрофилов на нормальном уровне: препарат Лейкостим® должен вводиться посредством подкожных инъекций.
Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст
В клинические исследования филграстима было включено небольшое количество пациентов пожилого возраста, однако специальных исследований в данной возрастной группе не проводилось, и поэтому невозможно дать конкретные рекомендации по дозированию препарата у данной популяции.
Нарушение функции почек
В исследованиях филграстима у пациентов с тяжелым нарушением функции почек или печени было показано, что данный препарат характеризуется сходными фармакокинетическим и фармакодинамическим профилями с теми, которые отмечаются у пациентов с нормальными соответствующими показателями. Коррекции дозы у данных пациентов не требуется.
Дети с ТХН и злокачественными опухолями
В программе исследования ТХН 65 % пациентов были младше 18 лет. Эффективность терапии в данной возрастной группе, которую преимущественно составили пациенты с врожденной нейтропенией. была очевидна. Различия в отношении безопасности при применении препарата у детей, страдавших ТХН. не зафиксировано. Результаты клинических исследований филграстима у детей показали, что его безопасность и эффективность аналогичны как у взрослых, так и у детей, получающих цитотоксическую химиотерапию. Рекомендации по дозированию препарата у детей аналогичны таковым у взрослых, получающих миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию.
Особые инструкции по применению и обращению
При необходимости препарат Лейкостим® можно разводить 5 % раствором декстрозы.
Ни при каких обстоятельствах не рекомендуется разведение до конечной концентрации менее 0,2 млн ЕД (2 мкг)/мл. Перед применением проводят визуальный осмотр раствора. Допускается применение только прозрачных растворов, не содержащих видимых частиц. Для пациентов, получающих филграстим. разведенный до концентрации менее 1,5 млн ЕД (15 мкг)/мл, необходимо прибавить человеческий сывороточный альбумин до конечной концентрации 2 мг/мл.
Пример: в конечный объем инъекции 20 мл, содержащей общую дозу филграстима менее 30 млн ЕД (300 мкг), необходимо добавить 0,2 мл 20 % раствора человеческого альбумина (Евр.Ф.).
Препарат Лейкостим® не содержит консервантов. Учитывая возможный риск микробной контаминации, предварительно заполненные шприцы с препаратом Лейкостим® предназначены только для однократного применения. При разведении 5 % раствором декстрозы препарат Лейкостим® совместим со стеклом и широким спектром пластиков, в том числе поливинилхлоридом, олиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Побочные эффекты:
Данные клинических исследований
Пациенты с онкологическими заболеваниями
Лейкостим® не увеличивает частоту побочных реакций на цитотоксическую химиотерапию. Нежелательные явления с одинаковой частотой отмечались у пациентов получавших филграстим/химиотерапию и плацебо/химиотерапию.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - утомляемость общая слабость воспаление слизистых оболочек (мукозит) анорексия; нечасто неспецифические боли; редко - обострение ревматоидного артрита.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в груди боли в костях (особенно в костях с активным кроветворением) и мышцах (слабые или умеренные (10%) иногда сильные (3%) которые в большинстве случаев купируются обычными анальгетиками).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота рвота часто - запор диарея.
Нарушения со стороны сердца и сосудов: в единичных случаях - преходящая артериальная гипотензия не требующая медикаментозной коррекции сосудистые нарушения (венноокклюзионная болезнь нарушения связанные с изменением содержания жидкости в организме у пациентов получавших высокие дозы химиотерапии с последующей аутологичной пересадкой костного мозга; связь с применением препарата Лейкостим® не установлена).
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: часто - кашель боль в горле редко - инфильтраты в легких интерстициальная пневмония отек легких в единичных случаях с неблагоприятным исходом в виде дыхательной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома взрослых (может иметь летальный исход).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция кожная сыпь редко - синдром Свита (фебрильный острый дерматоз) кожный васкулит (механизм развития у пациентов получающих филграстим не известен).
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции. Около половины аллергических реакций связаны с введением первой дозы чаще - после в/в применения препарата. Иногда возобновление лечения сопровождается рецидивом симптомов.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - нарушение мочеиспускания (в основном дизурия легкой и умеренной степени).
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности лактатдегидрогеназы щелочной фосфатазы гамма-глутамилтрансферазы повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (обратимые дозозависимые изменения обычно слабые или умеренные).
Пациенты с ВИЧ-инфекцией
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях и мышцах (миалгия) в основном слабые или умеренные (частота сходна с таковой у пациентов с онкологическими заболеваниями).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - спленомегалия (связь с применением препарата менее 3% случаев; во всех случаях при физикальном обследовании наблюдалась небольшая или умеренная степень спленомегалии с благоприятным клиническим течением; не было отмечено случаев гиперспленизма спленэктомия не проводилась ни в одном случае). Спленомегалия довольно часто встречается у пациентов страдающих ВИЧ-инфекцией а также в различной степени выраженности встречается у большинства пациентов с СПИД; в таких случаях связь с применением препарата Лейкостим® не установлена.
Здоровые доноры (мобилизация аллогенных ПСКК)
Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко - обострение ревматоидного артрита.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях и мышцах в основном слабые-и умеренные.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: редко - кровохарканье инфильтраты в легких.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.
Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - тяжелые аллергические реакции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкоцитоз (более 50 x 109/л) наблюдался у 41% здоровых доноров преходящая тромбоцитопения - (менее 100 х 109/л) наблюдалась у 35% здоровых доноров часто - спленомегалия (без клинических проявлений) нечасто - расстройства функции селезенки.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - преходящее незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы щелочной фосфатазы нечасто - незначительное повышение активности аспартатаминотрансферазы (без клинических последствий) гиперурикемия.
Пациенты с ТХН
Частота нежелательных явлений при применении препарата Лейкостим® пациентами с ТХН со временем уменьшается.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - реакции (в том числе боль) в месте инъекции (менее чем у 2% пациентов) артралгии (менее чем у 2% пациентов).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боли в костях и мышцах часто - остеопороз (менее чем у 2% пациентов).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - диарея (обычно после начала терапии) гепатомегалия (менее чем у 2% пациентов).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция (менее чем у 2% пациентов) сыпь (менее чем у 2% пациентов) кожный васкулит (у 2% пациентов).
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль (менее чем у 2% пациентов обычно после начала терапии).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия спленомегалия (в некоторых случаях может прогрессировать) часто - тромбоцитопения нечасто - расстройства функции селезенки. Также выявлялись случаи носового кровотечения.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - гематурия протеинурия.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - преходящее повышение активности лактатдегидрогеназы щелочной фосфатазы без клинических проявлений преходящая умеренная гипогликемия после еды гиперурикемия.
Пострегистрационное применение препарата
Нарушения со стороны иммунной системы: в редких случаях аллергические реакции включающие анафилаксию кожную сыпь крапивницу которые могут развиваться в начале терапии или при последующем лечении филграстимом. В отдельных случаях возобновление лечения сопровождалось рецидивом симптомов что предполагает наличие взаимосвязи между препаратом и нежелательным явлением.
При развитии серьезных аллергических реакций терапию филграстимом необходимо прекратить.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: на фоне применения филграстима описаны отдельные случаи серповидно-клеточных кризов некоторые - с летальным исходом (см. раздел "Особые указания")
У пациентов получавших филграстим часто наблюдались случаи развития спленомегалии (?1% и <10%).
На фоне применения Г-КСФ (филграстима) описаны нечастые (?01% и <1%) случаи разрыва селезенки у здоровых доноров и пациентов с онкологическими заболеваниями (см. раздел "Особые указания").
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: описаны редкие случаи (более или равно 001% и менее 01%) синдрома Свита (фебрильный острый дерматоз). У пациентов с онкологическими заболеваниями при применении филграстима описаны случаи кожного васкулита (приблизительно 1 случай на 100000 пациентов расчетная частота сообщений 0001%).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: у пациентов с онкологическими заболеваниями на фоне применения филграстима описаны очень редкие (приблизительно 003 случая на 100000 пациентов (000003%)) случаи развития псевдоподагры (хондрокальциноза).
У пациентов детского возраста с ТХН получающих длительное лечение филграстимом описаны частые (?1% и <10%) случаи уменьшения плотности костной ткани и развития остеопороза.
Лабораторные и инструментальные данные: у пациентов получающих филграстим после цитотоксической химиотерапии наблюдалось обратимое повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови активности щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы без клинических проявлений (обычно слабые или умеренные).
Передозировка:
Последствия передозировки филграстимом не установлены. Прекращение применения филграстима приводило к снижению числа циркулирующих нейтрофилов на 50 % через 1-2 дня после отмены терапии препаратом, которое возвращалось к норме через 1-7 дней.
Взаимодействие:
Безопасность и эффективность препарата Лейкостим® при применении в один и тот же день с миелосупрессивной цитотоксической химиотерапией подробно не изучены. Ввиду чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии не рекомендуется вводить филграстим в период, начинающийся за 24 ч до химиотерапии и заканчивающийся через 24 ч после нее. Предварительные результаты применения филграстима в комбинации с 5-фторурацилом у небольшой группы пациентов показывают, что в этом случае тяжесть нейтропенией может увеличиваться. Возможное взаимодействие других гемопоэтических факторов роста и цитокинов в клинических исследованиях не изучено. Поскольку препараты лития стимулируют высвобождение нейтрофилов, они вероятно способны потенцировать эффект препарата Лейкостим®. Хотя данное взаимодействие формально не исследовалось, отсутствуют доказательства того, что оно может быть неблагоприятным.
Особые указания:
Особые указания и меры предосторожности для всех показаний
Гиперчувствительность
У пациентов, получавших терапию филграстимом впервые или повторно, регистрировали реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции. У пациентов с клинически значимой гиперчувствительностью необходимо отменить терапию филграстимом без последующего возобновления терапии. Не допускается введение филграстима пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности на филграстим или пэгфилграстим.
Нежелательные эффекты со стороны легких
При применении Г-КСФ регистрировались нежелательные эффекты со стороны легких, в частности, интерстициальная болезнь легких. Более высокий риск может отмечаться у пациентов, имеющих в недавнем анамнезе инфильтраты легких или пневмонию. Появление нарушений со стороны легких, в частности кашля, повышения температуры тела и одышки, в сочетании с рентгенологическими признаками инфильтратов легких и ухудшением функции легких могут являться ранними признаками ОРДС. При этом необходимо отменить терапию филграстимом и начать соответствующую терапию.
Гломерулонефрит
Случаи гломерулонефрита отмечались у пациентов, получавших филграстим и пэгфилграстим. Обычно гломерулонефрит разрешался после снижения дозы или отмены терапии филграстимом и пэгфилграстимом. Рекомендуется мониторинг показателей мочи.
Синдром повышенной проницаемости капилляров
При применении Г-КСФ отмечались случаи синдрома повышенной проницаемости капилляров, который при несвоевременном назначении терапии может угрожать жизни и характеризуется развитием гипотензии, гипоальбуминемии, отеков и гемоконцентрации. Необходим тщательный мониторинг пациентов при развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров; данные пациенты должны получат ь стандартную симптоматическую терапию, которая может включать интенсивную терапию (см. раздел «Побочное действие»),
Спленомегалия и разрыв селезенки
У пациентов и здоровых доноров после введения филграстима отмечались случаи обычно бессимптомной спленомегалии и разрыва селезенки. В ряде случаев разрыв селезенки сопровождался летальным исходом. Поэтому необходим тщательный контроль размеров селезенки (например, путем клинического или ультразвукового исследования). При появлении боли в левых верхних отделах живота или плече у доноров и (или) пациентов необходимо рассмотреть возможность разрыва селезенки. Было показано, что снижение дозы филграстима замедляло или останавливало прогрессирование увеличения селезенки при тяжелой хронической нейтропении, а 3 % пациентов потребовалась спленэктомия.
Рост злокачественных клеток
Г-КСФ способен стимулировать рост миелоидных клеток in vitro, аналогичные эффекты могут отмечаться в отношении ряда немиелоидных клеток in vitro.
Миелодиспластический синдром или хронический миелолейкоз
Безопасность и эффективность применения филграстима у пациентов с миелодиспластическим синдромом или хроническим миелолейкозом не установлены. Филграстим не показан при указанных состояниях. Следует соблюдать особую осторожность в дифференциальной диагностике бластной трансформации хронического миелолейкоза от острого миелолейкоза.
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ)
С учетом ограниченных данных по безопасности и эффективности применения филграстима при вторичных ОМЛ, данный препарат должен применяться в этой ситуации с осторожностью. Безопасность и эффективность применения филграстима de novo у пациентов с ОМЛ в возрасте < 55 лет с благоприятной цитогенетикой (t(8:21), t( 15; 17) и inv(16)) не установлены.
Тромбоцитопения
Случаи тромбоцитопении отмечались у пациентов, получавших терапию филграстимом. Необходим тщательный мониторинг количества тромбоцитов, особенно в течение первых нескольких недель терапии филграстимом. Следует рассмотреть вопрос о временной отмене или снижении дозы филграстима у пациентов с тяжелой хронической нейтропенией. у которых отмечается развитие тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов < 100 х 109/л).
Лейкоцитоз
У менее 5 % пациентов со злокачественными опухолями, получавших терапию филграстимом в дозах выше 0,3 млн ЕД/кг/сут (3 мкг/кг/сут), отмечалось повышение количества лейкоцитов > 100 х 109/л. При этом не регистрировали нежелательных эффектов, которые могли быть напрямую связаны с лейкоцитозом такой выраженности. Однако, учитывая потенциальные риски тяжелого лейкоцитоза, необходим регулярный контроль количества лейкоцитов в процессе терапии филграстимом. При повышении количества лейкоцитов более 50 х 109/л после ожидаемого периода минимального их снижения, необходимо немедленно отменить терапию филграстимом. При применении с целью мобилизации КПГ ПК необходимо отменить терапию филграстимом либо снизить его дозу при повышении количества лейкоцитов > 70 х 109/л.
Иммуногенность
При применении всех терапевтических белков имеется риск иммуногенности. Частота продукции антител к филграстиму обычно низкая. Продукция связывающих антител ожидается при применении всех биологических препаратов; однако данный феномен не ассоциировался с нейтрализующей активностью.
Аортит
После введения Г-КСФ здоровым добровольцам и пациентам со злокачественными новообразованиями регистрировали случаи аортита. Проявления данного состояния включали повышение температуры тела, боли в животе, недомогание, боль в спине и повышение уровня воспалительных маркеров (в частности, С-реактивного белка и количества лейкоцитов). В большинстве случаев аортит диагностировался по данным КТ и обычно разрешался после отмены терапии Г-КСФ (см. раздел «Побочное действие»).
Особые указания и меры предосторожности ассоциированные с сопутствующей патологией
Особые указания при гетерозиготной форме гемоглобинопатии S и серповидноклетоиной анемии
При применении филграстима у пациентов с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией отмечались случаи серповидно-клеточных кризов, в некоторых случаях фатальные. Необходимо соблюдать осторожность при назначении филграстима пациентам с гетерозиготной формой гемоглобинопатии S и серповидно-клеточной анемией.
Остеопороз
Пациентам с остеопорозом, получающим длительную терапию филграстимом в течение более 6 месяцев, может быть показан мониторинг минеральной плотности костной ткани.
Особые указания для пациентов со злокачественными новообразованиями
Препарат Лейкостим® не должен применяться с целью повышения дозы цитотоксической химиотерапии по сравнению с установленными режимами дозирования.
Риски, ассоциированные с повышением дозы химиотерапии
Следует соблюдать особую осторожность при проведении высокодозной химиотерапии, поскольку не было продемонстрировано улучшения исходов злокачественных опухолей в данной ситуации, а повышение дозы химиотерапии может приводить к усилению ее токсичности, в том числе со стороны сердца, легких, нервной системы и кожи (см. инструкции по медицинскому применению применяемых химиопрепаратов).
Влияние химиотерапии на эритроциты и тромбоциты
Монотерапия филграстимом не оказывает влияния на выраженность тромбоцитопении и анемии. обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Вследствие возможности получения более высоких доз химиопрепаратов (в частности, стандартных режимов в полной дозе) пациенты могут находиться в группе повышенного риска развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный мониторинг количества тромбоцитов и гематокрита. Следует соблюдать особую осторожность при моно- или комбинированной химиотерапии, которая, как известно, способна вызывать тяжелую тромбоцитопению. Было показано, что применение филграстима с целью мобилизации КПГ ПК снижает глубину и длительность тромбоцитопении после миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапии.
Прочие особые указания
Действие филграстима у пациентов со значительным снижением резерва миелоидных клеток-предшественников не исследовалось. При реализации терапевтического эффекта, заключающегося в повышении числа нейтрофилов, филграстим преимущественно воздействует Fia предшественники нейтрофилов. Поэтому у пациентов со сниженным резервом клеток-предшественников нейтрофилов (в частности, получавших интенсивную лучевую или химиотерапию, а также с наличием опухолевой инфильтрации костного мозга), ответ на терапию филграстимом может быть уменьшен. Нар\тпения со стороны сосудистой системы, в том числе веноокклюзионные состояния и расстройства водного баланса, отмечались в некоторых случаях у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию с последующей трансплантацией. Также отмечались случаи развития реакций «трансплантат против хозяина» и летальных исходов у пациентов, получавших Г-КСФ после аллогенной трансплантации костного мозга (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Повышение гематопоэтической активности костного мозга в ответ на терапию факторами роста ассоциировалось с транзиторными патологическим и изменениями при оетеосцинтиграфии. Это необходимо принимать во внимание при интерпретации результатов данного лучевого исследования.
Особые указания для пациентов, которым проводится мобилизация КПГ ПК
Мобилизация
К настоящему времени не проводились проспективные рандомизированные сравнительны е исследования двух рекомендуемых методов мобилизации (применение филграстима в монотерапии или в комбинации с миелосупрессивной химиотерапией) в рамках одной и той же популяции пациентов. Вариабельность индивидуальных характеристик пациентов и лабораторных анализов CD34+ клеток затрудняет выполнение прямых срав нений данных различных исследований. Поэтому трудно рекомендовать оптимальный метод мобилизации, и его выбор должен соотноситься с целями терапии у конкретного пациента.
Предшествующая терапия цитотоксическими средствами
Пациенты, получавшие ранее интенсивную миелосупрессивную терапию, могут демонстрировать недостаточную мобилизацию КПГ ПК для достижения минимального рекомендуемого количества клеток (> 2,0 х106 СD 34+ клеток/кг) либо ускорения восстановления тромбоцитов. Ряд цитотоксических препаратов характеризуется выраженной токсичностью в отношении клеток- предшественников гемопоэза и может оказывать негативное влияние на мобилизацию данных клеток. Ряд препаратов, в частности, мелфалан, кармустин и карбоплатин, применяемые в течение длительного периода времени до попытки мобилизации клеток- предшественников, могут снижать количество забираемых клеток. Однако было показано, что введение мелфалана, карбоплатина или кармустина в комбинации с филграстимом эффективно при мобилизации клеток-предшественников. При планировании трансплантации КПГ ПК рекомендуется планировать процедуру мобилизации стволовых клеток на ранних этапах курса лечения пациента. Особое внимание следует уделить количеству клеток-предшественников. мобилизованных у таких пациентов до начала высокодозной терапии. В случае недостаточного забора клеток-предшественников в соответствии с приведенными выше критериями, следует рассмотреть возможность назначения альтернативных форм терапии, не требующих использования клеток-предшественников.
Оценка количества забранных клеток-предшественников
При оценке количества клеток-предшественников, забранных у пациентов, получавших терапию филграстимом, следует уделять особое внимание методу их количественной оценки. Результаты проточной цитометрии количества СD34+ клеток могут варьировать в зависимости от используемой методики, и рекомендации, касающиеся количества клеток, основанные на оценках, выполненных в других лабораториях, необходимо интерпретировать с осторожностью. Статистический анализ зависимости количества реинфузированных СD34+ клеток и скорости восстановления количества тромбоцитов после высокодозной химиотерапии продемонстрировал наличие сложной, но непрерывной зависимости.
Рекомендация по минимальному забираемому количеству СD34+ клеток, которое должно составлять ? 2,0 x 106 клеток/кг, основана на опуоликованном опыте, приведшем к адекватному гематологическому восстановлению. Забор большего количества клеток, как представляется, коррелирует с более быстрым восстановлением, в то время как меньшего количества - с более медленным восстановлением.
Особые указания для здоровых доноров, проходящих процедуру мобилизации КПГ ПК
Мобилизация КПГ ПК не имеет клинических преимуществ для здоровых доноров и должна рассматриваться только в целях проведения аллогенной трансплантации стволовых клеток.
Возможность мобилизации КПГ ПК должна рассматриваться только у доноров, соответствующих клиническим и лабораторным критериям отбора для донорства стволовых клеток, уделяя особое внимание гематологическим показателям и наличию инфекционных заболеваний. Безопасность и эффективность применения филграстима не оценивались у здоровых доноров в возрасте < 16 лет или > 60 лет. Транзиторная тромбоцитопения (со снижением количества тромбоцитов < 100 х 109/л) после введения филграстима и лейкафереза отмечалась у 35 % исследованных пациентов. Из них два случая снижения количества тромбоцитов < 50 х 109/л, как было зафиксировано, были связаны с процедурой лейкафереза. При необходимости выполнения нескольких процедур лейкафереза следует уделять особое внимание донорам, у которых количество тромбоцитов составляет < 100 х 109/л до лейкафереза; процедура афереза не выполняется, если количество тромбоцитов составляет <75 х 109/л. Кроме того, лейкаферез не должен выполняться донорам, получающим антикоагулянтную терапию или страдающим известными нарушениями гемостаза. Доноры, получающие Г-КСФ с целью мобилизации КПГ ПК, должны наблюдаться до нормализации гематологических показателей. У здоровых доноров после введения Г-КСФ отмечались транзиторные цитогенетические изменения. Клиническое значение этих данных неизвестно. Тем не менее, нельзя исключить риск стимулирования злокачественного миелоидного клона. В центре афереза рекомендуется вести систематический учет и отслеживание доноров стволовых клеток на протяжении не менее 10 лет с целью мониторинга долгосрочной безопасности.
Особые указания для реципиентов аллогенных КПГ ПК, полученных с помощью филграстима
Современные данные свидетельствуют о том. что иммунологические взаимодействия между аллогенным трансплантатом КПГ Г1К и реципиентом могут ассоциироваться с повышением риска острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
Особые указания для пациентов с ТХН
Препарат Лейкостим® не должен применяться у пациентов с тяжелой врожденной нейтропенией. у которых отмечается развитие лейкоза либо признаков лейкозной трансформации.
Мониторинг показателей периферической крови
Возможно развитие других изменений клеточного состава крови, в том числе анемии и транзиторного повышения миелоидных клеток-предшественников, которые требуют тщательного контроля.
Трансформация в лейкоз или миелодиспластический синдром
Необходимо соблюдать особую осторожность при применении препарата у пациентов с ТХН, что обусловлено необходимостью дифференцировать данное состояние от других нарушений кроветворения, в частности. апластической анемии, миелодисплазии и миелолейкоза. Перед началом терапии необходимо выполнить развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, оценку морфологических характеристик костного мозга и кариотип.
У небольшого числа (около 3%) пациентов с ТХН, получавших филграстим в клинических исследованиях, наблюдался миелодиспластический синдром (МДС) или лейкоз. Эти данные были получены у пациентов с врожденной нейтропенией. МДС и лейкозы являются естественным осложнением данного патологического состояния, и их связь с применением филграстима неясна. Приблизительно у 12 % пациентов, у которых отмечались нормальные результаты цитогенетического исследования на момент исходной оценки, в последствии при рутинном контрольном исследовании были выявлены патологические изменения, в частности, моносомия по седьмой хромосоме. В настоящее время неизвестно, предрасполагает ли длительная терапия пациентов с ТХН к развитию цитогенетических патологических изменений, МДС или лейкозной трансформации. Рекомендуется регулярное выполнение морфологических и цитогенетических исследований костного мозга у данных пациентов (приблизительно каждые 12 месяцев).
Прочие особые указания
Необходимо исключить причины транзиторной нейтропении, в частности, вирусные инфекции. Часто отмечается гематурия, у небольшого количества пациентов - протеинурия. Для контроля указанных нарушений необходимы регулярные анатизы мочи. Безопасность и эффективность применения препарата у новорожденных и пациентов с аутоиммунной нейтропенией неустановлены.
Особые указания для пациентов с ВИЧ-инфекцией
Мониторинг показателей периферической крови
Необходим тщательный мониторинг АЧН, особенно в течение первых нескольких недель терапии препаратом Лейкостим®. У ряда пациентов может отмечаться очень быстрый ответ со значительным повышением числа нейтрофилов после введения первой дозы филграстима. Рекомендуется ежедневная оценка АЧН в течение первых 2-3 дней терапии филграстимом. Затем оценку АЧН рекомендуется проводить не менее 2 раз в неделю в течение первых 2 недель, и 1 раз в неделю или 1 раз в 2 недели - в процессе поддерживающей терапии. В процессе интермитирующей терапии препаратом Лейкостим® в дозе 30 млн ЕД (300 мкг) в сутки могут регистрироваться широкие колебания значений АЧН в отдельных временных точках. Для определения минимального значения АЧН у пациента рекомендуется забор образцов крови для измерения АЧН непосредственно перед введением каждой запланированной дозы филграстима.
Риски, ассоциированные с повышением дозы миелосупрессивной терапии
Монотерапия препаратом Лейкостим® не устраняет риска развития тромбоцитопении и анемии, обусловленных применением миелосупрессивной терапии. В результате потенциального использования более высоких доз или большего количества данных препаратов на фоне терапии препаратом Лейкостим® пациенты могут характеризоваться более высоким риском развития тромбоцитопении и анемии. Рекомендуется регулярный контроль показателей крови (см. выше).
Инфекции и злокачественные новообразования, вызывающие миеллосупрессию
Нейтропения может быть обусловлена инфильтрацией костного мозга при оппортунистических инфекциях, например, комплексом Mycobacterium avium, или злокачественными новообразованиями, например, при лимфомах. У пациентов с известной инфильтрацией костного мозга, обусловленной инфекционным процессом или злокачественным новообразованием, необходимо рассмотреть вопрос о проведении соответствующей терапии основного заболевания, помимо введения филграстима с целью лечения нейтропении. Влияние филграстима на выраженность нейтропении. обусловленной инфильтрацией костного мозга вследствие инфекции или злокачественного новообразования, не установлено.
Инструкции по применению, обращению и уничтожению
Необходимо избегать энергичного встряхивания.
Перед введением раствор препарата Лейкостим® следует осмотреть на присутствие посторонних видимых частиц. Допускается введение раствора только без наличия посторонних видимых частиц.
Флаконы и преднаполненные шприцы с препаратом Лейкостим® предназначены только для однократного использования.
Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не допускается утилизация препарата Лейкостим® с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Учитывая возможные побочные эффекты препарата Лейкостим® (головокружение, утомляемость), в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.
Форма выпуска/дозировка:
Раствор для внутривенного и подкожного введения, 150 мкг/мл (15 млн. МЕ/мл), 300 мкг/мл (30 млн. МЕ/мл).
Упаковка:
По 1 мл препарата с концентрацией 150 мкг/мл (15 млн. МЕ/мл); по 1 мл и 1.6 мл препарата с концентрацией 300 мкг/мл (30 млн. МЕ/мл) во флаконах из нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренных фторрезиновыми или бутилрезиновыми пробками с тефлоновым покрытием, обжатых алюминиевыми колпачками с пластиковыми крышечками типа «flip-off».
По 1 или 5 флаконов в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ с инструкцией по применению в пачке из картона.
По 0,5 мл или 0,8 мл препарата помещают в трехкомпонентные стерильные шприцы из бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса. Шприц с одной стороны имеет впаянную иглу для инъекций из нержавеющей стали, которая защищена пластмассовым колпачком с бутилкаучуковым уплотнителем. Шприц укупорен эластичным уплотнителем на поршень и поршнем.
На каждый шприц наклеивают этикетку самоклеящуюся.
По 1 шприцу помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ пленки.
По 1 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
При температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту.
