Торговое наименование
Лидокаин буфус®
Международное непатентованное наименование
Лидокаин
Лекарственная форма
Раствор для инъекций
Состав
На 1 мл
Действующее вещество: лидокаина гидрохлорид (в пересчете на безводное вещество) – 20,0 мг.
Вспомогательные вещества: натрия хлорид – 6,0 мг, натрия гидроксида раствор 1 М – до рН 5,0 – 7,0, вода для инъекций – до 1 мл.
Описание
Прозрачная бесцветная или со слегка коричневато-желтоватым оттенком жидкость.
Фармакотерапевтическая группа
Местноанестезирующее средство.
Код АТХ
N01BВ02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Лидокаин является короткодействующим местным анестетиком амидного типа. В основе его механизма действия лежит уменьшение проницаемости мембраны нейрона для ионов натрия. В результате этого снижается скорость деполяризации и повышается порог возбуждения, приводя к обратимому местному онемению.
Лидокаин применяют в целях достижения проводниковой анестезии в различных участках тела и контроля аритмий. Обладает быстрым началом действия (около одной минуты после внутривенного введения и пятнадцати минут после внутримышечного), быстро распространяется в окружающие ткани. Действие продолжается 10-20 минут и около 60-90 минут после внутривенного и внутримышечного введения соответственно.
Фармакокинетика
Абсорбция
Системная абсорбция лидокаина определяется местом введения и дозой. Максимальная концентрация в крови достигается после межреберной блокады, далее (в порядке снижения концентрации), после введения в поясничное эпидуральное пространство, плечевое сплетение и подкожные ткани. Основным фактором, определяющим скорость абсорбции и концентрацию в крови, является общая введенная доза, независимо от участка введения. Имеется линейная зависимость между количеством введенного лидокаина и результирующей максимальной концентрацией анестетика в крови.
Распределение
Лидокаин связывается с белками плазмы, включая α1-кислый гликопротеин (АКГ) и альбумин. Степень связывания вариабельна, составляет приблизительно 66%. Плазменная концентрация АКГ у новорожденных низкая, поэтому у них отмечается относительно высокое содержание свободной биологически активной фракции лидокаина. Лидокаин проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, вероятно, посредством пассивной диффузии.
Метаболизм
Лидокаин метаболизируется в печени, около 90% введенной дозы подвергается N-дезалкилированию с образованием моноэтилглицинксилидида (MEGX) и глицинксилидида (GX), оба вносят вклад в терапевтические и токсические эффекты лидокаина. Фармакологические и токсические эффекты MEGX и GX сопоставимы с таковыми лидокаина, но выражены слабее. GX обладает более длинным, чем лидокаин, периодом полувыведения (около 10 часов) и может кумулировать при многократном введении.
Метаболиты, образующиеся в результате последующего метаболизма, выводятся с мочой, содержание неизмененного лидокаина в моче не превышает 10%.
Выведение
Терминальный период полувыведения лидокаина после внутривенного болюсного введения здоровым взрослым добровольцам составляет 1-2 часа. Терминальный период полувыведения GX составляет около 10 часов, MEGX - 2 часа.
Особые группы пациентов
Вследствие быстрого метаболизма на фармакокинетику лидокаина могут оказывать влияние состояния, нарушающие функцию печени. У пациентов с печеночной дисфункцией период полувыведения лидокаина может повышаться в 2 и более раз.
Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику лидокаина, но может приводить к кумуляции его метаболитов.
У новорожденных отмечается низкая концентрация АКГ, поэтому связь с белками плазмы может снижаться. Вследствие потенциально высокой концентрации свободной фракции применение лидокаина у новорожденных не рекомендуется.
Показания к применению
Местная и регионарная анестезия, проводниковая анестезия при больших и малых вмешательствах.
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата и к анестетикам амидного типа; атриовентрикулярная (АV) блокада 3 степени; гиповолемия.
С осторожностью
Введение лидокаина следует осуществлять с осторожностью пациентам с миастенией gravis, эпилепсией, хронической сердечной недостаточностью, брадикардией и угнетением дыхания, коагулопатией, полной и неполной блокадой внутрисердечного проведения, судорожными расстройствами, синдромом Мелькерссона-Розенталя, порфирией, а также в третий триместр беременности (смотри раздел "Особые указания").
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Фертильность
Данные о влиянии лидокаина на фертильность человека отсутствуют.
Беременность
Лидокаин разрешается применять во время беременности и грудного вскармливания.
Необходимо строго придерживаться назначенного режима дозирования. При осложнениях или кровотечении в анамнезе проведение эпидуральной анестезии лидокаином в акушерстве противопоказано.
Лидокаин применяли у большого числа беременных женщин и женщин детородного возраста. Какие-либо репродуктивные нарушения не зарегистрированы, т.е. повышение частоты пороков развития не отмечалось.
Вследствие потенциального достижения высокой концентрации местных анестетиков у плода после парацервикальной блокады могут развиться нежелательные реакции, такие как фетальная брадикардия. В связи с этим лидокаин в концентрации, превышающей 1%, в акушерстве не применяют.
В исследованиях на животных вредное воздействие на плод не обнаружено.
Грудное вскармливание
Лидокаин в небольшом количестве проникает в грудное молоко, его пероральная биодоступность очень низкая. Таким образом, ожидаемое количество, поступающее с грудным молоком, очень небольшое, следовательно, потенциальный вред для ребенка очень низкий. Решение о возможности применения лидокаина в период грудного вскармливания принимает врач.
Фертильность
Данные о влиянии лидокаина на фертильность человека отсутствуют.
Способ применения и дозы
Режим дозирования следует подбирать, основываясь на реакции пациента и месте введения. Препарат следует вводить в наименьшей концентрации и наименьшей дозе, дающей требуемый эффект. Лидокаин применяют для инфильтрационной, проводниковой, внутривенной регионарной, эпидуральной и спинальной анестезии.
Объем раствора, подлежащий введению, зависит от вида анестезии, размера анестезируемого участка, характера и продолжительности оперативного вмешательства. Если есть потребность во введении большого объема с низкой концентрацией, то стандартный раствор разводят солевым раствором (0,9%-ный раствор натрия хлорида).
Разведение осуществляют непосредственно перед введением.
Максимальная доза для взрослых - не более 4,5 мг/кг, рекомендуется не превышать дозу 300 мг; для внутривенной регионарной анестезии - не более 4 мг/кг. Повторное введение в течение 24 часов не рекомендуется.
Дозы, рекомендуемые для взрослых:
Инфильтрационная анестезия: внутрикожно, подкожно, внутримышечно:
- Малые вмешательства: 20мг/мл не применяется.
- Большие вмешательства: 5-10 мл (100-200 мг).
Проводниковая анестезия (анестезия/блокада периферических нервов, в том числе блокаде нервных сплетений):
- Периневрально: 1,5-10 мл (30-200 мг).
- Блокада нервов пальцев кисти и стопы: 2-4 мл (40- 80 мг).
- Блокада нервных сплетений: 5-10 мл (100-200 мг).
- Блокады межреберных нервов: 1,5-2,5 мл (30-50 мг).
- Блокада плечевого нерва: 20мг/мл не применяется.
- Паравертебральная анестезия: 20мг/мл не применяется.
- Вагосимпатическая блокада шейного отдела: 20мг/мл не применяется.
- Вагосимпатическая блокада поясничного отдела: 20мг/мл не применяется.
- В стоматологии: 1-5 мл (20-100 мг).
- В офтальмологии: ретробульбарная анестезия: 3-4 мл (60-80 мг).
- В офтальмологии: парабульбарная анестезия: 1-2 мл (20-40 мг).
Эпидуральная анестезия:
- Торакальный отдел: 10-15 мл (200-300 мг).
- Люмбальный отдел: 12,5-20 мл (250-400 мг).
- Сакральный отдел: 10-15 мл (200-300 мг).
Спинальная анестезия:
- Субарахноидально: 3-4 мл (60- 80 мг).
- Внутривенная регионарная анестезия (введение анестетика непосредственно в вену конечности (при условии, наложения жгута выше места введения): не более 2,5 мл (50 мг).
Не рекомендуется применять непрерывное введение анестетика с помощью катетера; введение максимальной дозы не должно повторяться чаще, чем через 90 минут.
Детский возраст старше 1 года
Рекомендуемые дозы для детей лидокаин 10 мг/мл при нервно-мышечной блокаде - до 4,5 мг/кг раствора, при внутривенной регионарной анестезии - 3 мг/кг раствора.
Максимальная доза для детей - 4,5 мг/кг, но не более 100 мг.
Пожилые и ослабленные пациенты
Пожилым и ослабленным пациентам препарат вводят в меньших дозах, соответствующих их возрасту и физическому состоянию.
Побочное действие
Нежелательные реакции описаны в соответствии с системно-органными классами MedDRA. Частота определена следующим образом:
Подобно другим местным анестетикам, нежелательные реакции на лидокаин редки и, как правило, обусловлены повышенной плазменной концентрацией вследствие случайного внутрисосудистого введения, превышения дозы или быстрой абсорбции из участков с обильным кровоснабжением, либо вследствие гиперчувствительности, идиосинкразии или сниженной переносимости пациента. Реакции системной токсичности, главным образом, появляются со стороны центральной нервной и/или сердечно-сосудистой системы (смотри также раздел "Передозировка").
- Нарушения со стороны иммунной системы
Реакции гиперчувствительности: аллергические или анафилактоидные реакции, анафилактический шок (смотри также нарушения со стороны кожи и подкожных тканей). Кожная аллергическая проба на лидокаин считается ненадежной.
- Нарушения со стороны нервной системы и психические расстройства
К неврологическим признакам системной токсичности относятся головокружение, нервозность, тремор, парестезия вокруг рта, онемение языка, сонливость, судороги, кома. Реакции со стороны нервной системы могут проявляться ее возбуждением или угнетением. Признаки стимуляции центральной нервной системы могут быть непродолжительными или не возникать вовсе, вследствие чего первыми проявлениями токсичности могут служить спутанность сознания и сонливость, сменяющиеся комой и дыхательной недостаточностью.
К неврологическим осложнениям спинальной анестезии относятся преходящие неврологические симптомы, такие как боль в пояснице, ягодицах и ногах. Эти симптомы развиваются, как правило, в течение 24 часов после анестезии и разрешаются в течение нескольких дней. После спинальной анестезии лидокаином и сходными средствами описаны отдельные случаи арахноидита и синдрома конского хвоста со стойкой парестезией, дисфункцией кишечника и мочевыводящих путей или параличом нижних конечностей. Большинство случаев обусловлено гипербарической концентрацией лидокаина или длительной спинальной инфузией.
- Нарушения со стороны органа зрения
Признаками лидокаиновой токсичности могут быть затуманенное зрение, диплопия и преходящий амавроз.
Двусторонний амавроз также может быть следствием случайного введения в ложе зрительного нерва в ходе офтальмологических процедур. После ретро- и перибульбарной анестезии сообщалось о воспалении глаза и диплопии (смотри раздел "Особые указания").
- Нарушение со стороны органа слуха и лабиринта
Шум в ушах, гиперакузия.
- Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
Сердечно-сосудистые реакции проявляются артериальной гипотензией, брадикардией, угнетением сократительной функции миокарда (отрицательный инотропный эффект), аритмиями; возможны остановка сердца или недостаточность кровообращения.
- Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка, бронхоспазм, угнетение дыхания, остановка дыхания.
- Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Тошнота, рвота.
- Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь, крапивница, ангионевротический отек, отек лица.
Передозировка
Симптомы
Токсичность со стороны центральной нервной системы проявляется симптомами, нарастающими по тяжести. Сначала может развиться парестезия вокруг рта, онемение языка, головокружение, гиперакузия и шум в ушах. Нарушение зрения и мышечный тремор или мышечные подергивания свидетельствуют о более серьезной токсичности и предшествуют генерализованным судорогам. Затем могут наступить потеря сознания и большие судорожные припадки продолжительностью от нескольких секунд до нескольких минут. Судороги приводят к быстрому нарастанию гипоксии и гиперкапнии, обусловленных повышенной мышечной активностью и нарушением дыхания. В тяжелых случаях может развиться апноэ. Ацидоз усиливает токсичность местных анестетиков.
В тяжелых случаях возникают нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. При высокой системной концентрации могут развиться артериальная гипотензия, брадикардия, аритмия и остановка сердца, которые могут оказаться летальными.
Разрешение передозировки происходит вследствие перераспределения местного анестетика из центральной нервной системы и его метаболизма, оно может протекать достаточно быстро (если не была введена очень большая доза препарата).
Лечение
При возникновении признаков передозировки введение препарата следует немедленно прекратить.
Судороги, угнетение центральной нервной системы и кардиотоксичность требуют медицинского вмешательства. Главные цели терапии заключаются в поддержании оксигенации, прекращении судорог, поддержании адекватного кровообращения и купировании ацидоза (в случае его развития). В соответствующих случаях необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей и назначить кислород, а также наладить вспомогательную вентиляцию легких (масочную или с помощью мешка Амбу). Поддержание кровообращения осуществляется посредством вливания плазмы или инфузионных растворов. При необходимости длительного поддержания кровообращения следует рассмотреть возможность введения вазопрессоров, однако они повышают риск возбуждения центральной нервной системы. Контроль судорог можно достичь посредством внутривенного введения диазепама (0,1 мг/кг) или тиопентала натрия (1-3 мг/кг), при этом следует учитывать, что противосудорожные средства могут также угнетать дыхание и кровообращение. Продолжительные судороги могут препятствовать вентиляции легких и оксигенации пациента, поэтому следует рассмотреть возможность ранней эндотрахеальной интубации. При остановке сердца приступают к стандартной сердечно-легочной реанимации.
Эффективность диализа при лечении острой передозировки лидокаином очень низкая.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Токсичность лидокаина увеличивается при его одновременном применении с циметидином и пропранололом вследствие повышения концентрации лидокаина, это требует снижения дозы лидокаина. Оба препарата снижают печеночный кровоток.
Кроме того, циметидин ингибирует микросомальную активность.
Ранитидин незначительно снижает клиренс лидокаина, что приводит к повышению его концентрации в крови.
Повышение сывороточной концентрации лидокаина также могут вызвать противовирусные средства (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, лопинавир).
Гипокалиемия, вызываемая диуретиками, может снижать действие лидокаина при их одновременном применении (смотри раздел "Особые указания").
Лидокаин следует применять с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или средства, структурно сходные с местными анестетиками амидного типа (например, антиаритмиками, такими как мексилетин, токаинид), поскольку системные токсические эффекты носят аддитивный характер.
Отдельные исследования лекарственного взаимодействия между лидокаином и антиаритмиками III класса (например, амиодароном) не проводились, однако рекомендуется соблюдать осторожность.
У пациентов, одновременно получающих антипсихотические средства, удлиняющие или способные удлинять интервал QT (например, пимозид, сертиндол, оланзапин, кветиапин, зотепин), прениламин, эпинефрин (при случайном внутривенном введении) или антагонисты 5-НТ3-серотониновых рецепторов (например, трописетрон, доласетрон), может повышаться риск развития желудочковых аритмий.
Одновременное применение хинупристина/дальфопристина может увеличивать концентрацию лидокаина и повышать, таким образом, риск развития желудочковых аритмий; их одновременное применение следует избегать.
У пациентов, одновременно получающих миорелаксанты (например, суксаметоний), может повышаться риск усиленной и пролонгированной нервно-мышечной блокады.
После применения бупивакаина у пациентов, получавших верапамил и тимолол, сообщалось о развитии сердечно-сосудистой недостаточности; лидокаин по своей структуре близок к бупивакаину.
Допамин и 5-гидрокситриптамин снижают порог судорожной готовности к лидокаину.
Опиоиды, вероятно, обладают просудорожным действием, что подтверждается данными о том, что лидокаин снижает судорожный порог к фентанилу у человека.
Комбинация опиоидов и противорвотных средств, иногда применяемая в целях седации у детей, может снизить судорожный порог к лидокаину и повысить его угнетающее действие на центральную нервную систему.
Применение эпинефрина вместе с лидокаином может снизить системную абсорбцию, но при случайном внутривенном введении резко возрастает риск желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков.
Одновременное применение прочих антиаритмиков, β-адреноблокаторов и блокаторов "медленных" кальциевых каналов может дополнительно снижать AV-проведение, проведение по желудочкам и сократимость.
Одновременное применение сосудосуживающих средств увеличивает длительность действия лидокаина.
Одновременное применение лидокаина и алкалоидов спорыньи (например, эрготамина) может вызвать тяжелую артериальную гипотензию.
Необходимо соблюдать осторожность при применении седативных средств, поскольку они могут повлиять на действие местных анестетиков на центральную нервную систему.
Следует соблюдать осторожность при длительном применении противоэпилептических средств (фенитоин), барбитуратов и других ингибиторов микросомальных ферментов печени, поскольку это может привести к снижению эффективности и, как следствие, повышенной потребности в лидокаине. С другой стороны, внутривенное введение фенитоина может усилить угнетающее действие лидокаина на сердце.
Анальгезирующий эффект местных анестетиков может усиливаться опиоидами и клонидином.
Этиловый спирт, особенно при длительном злоупотреблении, может снижать действие местных анестетиков.
Лидокаин не совместим с амфотерицином В, метогекситоном и нитроглицерином.
При одновременном применении лидокаина с наркотическими анальгетиками развивается аддитивный эффект, что используется при проведении эпидуральной анестезии, однако усиливает угнетение центральной нервной системы и дыхания.
Вазоконстрикторы (эпинефрин, метоксамин, фенилэфрин) удлиняют местноанестезирующее действие лидокаина и могут вызывать повышение артериального давления и тахикардию.
Использование с ингибиторами моноаминооксидазы (фуразолидон, прокарбазин, селегинин) вероятно усиливает местноанестезирующее действие лидокаина и повышает риск снижения артериального давления.
Гуанадрел, гуанетидин, мекамиламин, триметафана камзилат повышают риск выраженного снижения артериального давления и брадикардии.
Антикоагулянты (в том числе ардепарин натрия, далтепарин натрия, данапароид натрия, эноксапарин натрия, гепарин, варфарин и другие) увеличивают риск развития кровотечений.
Лидокаин снижает кардиотонический эффект дигитоксина.
Лидокаин снижает эффект антимиастенических лекарственных средств, усиливает и удлиняет действие миорелаксирующих лекарственных средств.
При обработке места инъекции дезинфицирующими растворами, содержащими тяжелые металлы, повышается риск развития местной реакции в виде болезненности и отека.
Смешивать лидокаин с другими лекарственными препаратами не рекомендуется.
Особые указания
Региональная и местная анестезия должна проводиться опытными специалистами в соответствующем образом оборудованном помещении при доступности готового к немедленному использованию оборудования и препаратов, необходимых для проведения мониторинга сердечной деятельности и реанимационных мероприятий. Персонал, выполняющий анестезию, должен быть квалифицированным и обучен технике выполнения анестезии, должен быть знаком с диагностикой и лечением системных токсических реакций, нежелательных явлений и реакций и других осложнений.
Лидокаин следует с осторожностью применять у пациентов с миастенией gravis, эпилепсией, хронической сердечной недостаточностью, брадикардией и угнетением дыхания, а также в комбинации с препаратами, взаимодействующими с лидокаином и приводящими к повышению его биодоступности, потенцированию эффектов (например, фенитоином) или удлинению выведения (например, при печеночной или терминальной почечной недостаточности, при которой могут кумулировать метаболиты лидокаина).
За пациентами, получающими антиаритмические препараты III класса (например, амиодарон), необходимо установить тщательное наблюдение и ЭКГ-мониторинг, поскольку влияние на сердце может потенцироваться.
Поступали пострегистрационные сообщения о хондролизе у пациентов, которым осуществляли длительную внутрисуставную инфузию местных анестетиков после операции. В большинстве случаев хондролиз отмечался в плечевом суставе.
Вследствие множества вносящих вклад факторов и противоречивости научной литературы относительно механизма реализации эффекта, причинно-следственная связь не выявлена. Длительная внутрисуставная инфузия не является разрешенным показанием к применению лидокаина.
Внутримышечное введение лидокаина может повышать активность креатинфосфокиназы, что может затруднить диагностику острого инфаркта миокарда.
Показано, что лидокаин может вызывать порфирию у животных, его применение у лиц с порфирией следует избегать.
При введении в воспалительные или инфицированные ткани эффект лидокаина может снижаться.
Перед началом внутривенного введения лидокаина необходимо устранить гипокалиемию, гипоксию и нарушение кислотно-основного состояния.
Некоторые процедуры местной анестезии могут приводить к серьезным нежелательным реакциям, независимо от применяемого местного анестетика.
Проводниковая анестезия спинномозговых нервов может приводить к угнетению сердечно-сосудистой системы, особенно на фоне гиповолемии, поэтому при проведении эпидуральной анестезии пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями следует соблюдать осторожность.
Эпидуральная анестезия может привести к артериальной гипотензии и брадикардии. Риск можно снизить предварительным введением кристаллоидных или коллоидных растворов. Необходимо немедленно купировать артериальную гипотензию.
В некоторых случаях парацервикальная блокада при беременности может приводить к брадикардии или тахикардии у плода, в связи с чем требуется тщательный мониторинг частоты сердцебиения у плода (смотри раздел "Применение во время беременности и в период грудного вскармливания").
Введение в область головы и шеи может привести к непреднамеренному попаданию в артерию с развитием церебральной симптоматики даже в низких дозах.
Ретробульбарное введение в редких случаях может приводить к попаданию в субарахноидальное пространство черепа, приводя к серьезным/тяжелым реакциям, включая сердечно-сосудистую недостаточность, апноэ, судороги и временную слепоту. Ретро- и перибульбарное введение местных анестетиков несет низкий риск стойкой глазодвигательной дисфункции. К основным причинам относят травму и/или местное токсическое действие на мышцы и/или нервы.
Тяжесть подобных реакций зависит от степени травмы, концентрации местного анестетика и продолжительности его экспозиции в тканях. В связи с этим любой местный анестетик необходимо применять в наименьшей эффективной концентрации и дозе. Раствор для инъекций лидокаина не рекомендуется применять у новорожденных.
Оптимальная сывороточная концентрация лидокаина, позволяющая избежать такой токсичности как судороги и аритмии, у новорожденных не установлена. Следует избегать внутрисосудистого введения, если таковое напрямую не показано.
Применение с осторожностью:
- у пациентов с коагулопатией. Терапия антикоагулянтами (например, гепарином), НПВП или плазмозаменителями повышает склонность к кровотечениям. Случайное повреждение сосудов может привести к тяжелым кровотечениям. При необходимости следует проверить время кровотечения, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и содержание тромбоцитов;
- пациенты с полной и неполной блокадой внутрисердечного проведения, поскольку местные анестетики могут угнетать AV-проведение;
- необходимо тщательно наблюдать за пациентами с судорожными расстройствами на предмет симптоматики со стороны центральной нервной системы. Низкие дозы лидокаина также могут повышать судорожную готовность. У пациентов с синдромом Мелькерссона-Розенталя аллергические и токсические реакции со стороны нервной системы в ответ на введение местных анестетиков могут развиваться чаще;
- третий триместр беременности.
Лидокаин, раствор для инъекций, 10 мг/мл и 20 мг/мл, не разрешен для интратекального введения (субарахноидальной анестезии).
Влияние лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами
В зависимости от дозы и способа введения лидокаин может оказывать временное влияние на двигательную способность и координацию. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска
Раствор для инъекций, 20 мг/мл.
По 2 мл в ампулы полимерные из полиэтилена высокого давления.
По 10 ампул полимерных с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары или по 100 ампул полимерных с инструкцией по применению помещают в коробку из картона для потребительской тары (для стационаров).
Условия хранения
В оригинальной упаковке (ампула полимерная в пачке) при температуре не выше 30С.
Хранить в недоступном для детей месте
Условия отпуска
По рецепту.
