Торговое наименование: Меропенем-Джиэфси®
Международное непатентованное или группировочное наименование: Меропенем
Лекарственная форма: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
Состав
На 1 флакон:
Действующее вещество: меропенема тригидрат 1140,8 мг, (в пересчете на меропенем)- 1000,0 мг
Вспомогательное вещество: натрия карбонат - 208,0 мг
Препарат представляет собой стерильную смесь меропенема тригидрата и натрия карбоната в соотношении 84,6 % : 15,4 %.
Описание
От белого до белого с желтоватым оттенком цвета порошок.
Фармакотерапевтическая группа: Антибиотик - карбапенем
Код АТХ: J01DH02
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Меропенем - антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1.
Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству ?-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76 % протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.
Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.
Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.
Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных - диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.
Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.
Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии:
Патогены чувствительные по меропенему:
Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecalis1
Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)2
Род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis
Streptococcus agalactiae группы В
Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius)
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes группы A
Грамотрицательные аэробы:
Citrobacter freudii
Citrobacter koseri
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Haemophilus influenzae
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Neisseria meningitidis
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Serratia marcescens
Грамположительные анаэробы:
Clostridium perfringens
Peptoniphilus asaccharolyticus
Род Peptostreptococcus (включая P. micros P. anaerobius, P. magnus)
Грамотрицательные анаэробы:
Васterоides сассае
Bacteroides fragilis
Prevotella bivia
Prevotella disiens
Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности: Грамположительные аэробы:
Enterococcus faecium1
Грамотрицательные аэробы:
Род Acinetobacter
Burkholderia cepacia
Pseudomonas aeruginosa
Патогены, обладающие природной резистентностью:
Грамотрицательные аэробы:
Stenotrophomonas maltophilia
Legionella spp.
Другие возбудители:
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetti
Mycoplasma pneumoniae
1 Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.
2 Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.
Фармакокинетика
Внутривенное введение в течение 30 мин меропенема здоровым добровольцам приводит к максимальной концентрации в плазме крови равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.
Однако, в отношении максимальной концентрации (Сmах) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г. Внутривенная болюсная инъекция меропенема здоровым добровольцам в течение 5 мин приводит к максимальной концентрации в плазме, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл - для дозы 1 г.
Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и ниже.
Продленная (до 3-х часов) инфузия карбапенемов может привести к оптимизации их фармакокинетических и фармакодинамических параметров. При стандартной 30- минутной инфузии у здоровых добровольцев двух доз 500 и 2000 мг каждые 8 часов значение %Т > МИК (соотношение между периодом времени, когда концентрация препарата превышает МИК, и интервалом дозирования; МИК = 4 мкг/мл) составило соответственно 30 % и 58 %. При введении добровольцам тех же доз методом 3-часовой инфузии каждые 8 часов показатель %Т > МИК увеличился до 43 и 73 %, соответственно для 500 и 2000 мг. Средняя плазменная концентрация у здоровых добровольцев после внутривенного болюсного введения в течение 10 мин 1000 мг превышала МИК 4 мкг/мл для 42 % интервала дозирования по сравнению с 59 % при 3-часовой инфузии 1000 мг. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость пациентов с бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.
При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек кумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час.
Связывание с белками плазмы примерно 2 %.
Около 70 % внутривенной дозы меропенема выводится почками в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная почечная экскреция. Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось кумуляции меропенема в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени.
Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5-2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.
Почечная недостаточность
Исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких пациентов необходима коррекция дозы.
Изучение фармакокинетики у пожилых лиц выявило снижение клиренса меропенема, которое коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина.
Меропенем выводится при гемодиализе с клиренсом ориентировочно в 4 раза превышающим клиренс меропенема у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность
Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.
Показания к применению
Меропенем-Джиэфси® показан для лечения у детей (старше 3 мес) и взрослых следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:
пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;
инфекции мочевыводящей системы;
инфекции брюшной полости;
инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит;
инфекции кожи и ее структур;
менингит;
септицемия.
Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.
Эффективность меропенема доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций. Применение меропенема внутривенно было эффективным для лечения муковисцидоза и хронических инфекций нижних дыхательных путей как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антибактериальными препаратами. Эрадикация микроорганизмов не всегда была подтверждена.
Противопоказания
Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам или цефалоспоринам).
Детский возраст до 3-х месяцев.
С осторожностью
Одновременное применение с потенциально нефротоксичными препаратами.
Пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно с колитами.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Безопасность применения меропенема у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод.
Меропенем не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество для матери от его применения превышает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача.
Период грудного вскармливания
Получены данные о выделении меропенема с грудным молоком. Меропенем не должен применяться в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество для матери от применения препарата превышает возможный риск для ребенка. Оценив преимущество для матери, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата.
Способ применения и дозы
Взрослые
Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.
Рекомендуются следующие суточные дозы:
500 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекций кожи и структур кожи;
1 г внутривенно каждые 8 часов при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии.
При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов.
При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 2 г каждые 8 часов. Безопасность приема дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
Доза у взрослых пациентов при нарушении функции почек
Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Если требуется продолжительное лечение препаратом МЕРОПЕНЕМ-ДЖИЭФСИ®, рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови.
В настоящее время нет данных об опыте применения меропенема для введения пациентам, находящимся на перитонеальном диализе.
Дозирование у взрослых пациентов с нарушениями функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости коррекции дозы (см. раздел «Особые указания»).
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекции дозы.
Дети
Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.
У детей массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых.
При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов.
При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp), или при очень тяжелых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 40 мг/кг каждые 8 часов.
Безопасность приема дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
Нет опыта применения препарата у детей с нарушениями функции печени и почек.
Метод введения
Меропенем-Джиэфси® для внутривенного применения может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 мин; для разведения следует использовать соответствующие инфузионные жидкости.
Возможность применения препарата Меропенем-Джиэфси® в режиме продленной инфузии (до 3-х часов) базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах (см. раздел «Фармакокинетика»). К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены.
Для приготовления раствора для внутривенных болюсных инъекций препарат Меропенем-Джиэфси® следует растворить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), при этом концентрация раствора составляет 50 мг/мл.
Для приготовления раствора для внутривенных инфузий препарат Меропенем-Джиэфси® следует растворить 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий либо 5 % раствором декстрозы (глюкозы) для инфузий, при этом концентрация раствора должна составить от 1 до 20 мг/мл.
Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения), если условия приготовления раствора не исключают возможности микробиологической контаминации.
Побочное действие
В целом, меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные неблагоприятные реакции редки.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Нечасто: вагинальный кандидоз и кандидоз слизистой оболочки полости рта
Система кроветворения*
Часто: тромбоцитоз
Нечасто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия
Неуточненной частоты: агранулоцитоз*, гемолитическая анемия*
Нервная система
Часто: головная боль
Нечасто: судороги, парестезия, обморок, галлюцинации, депрессия , тревожность , повышенная возбудимость , бессонница**
Редко: делирий***
Желудочно-кишечный тракт
Часто: тошнота, рвота, диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в сыворотке крови
Нечасто: запор холестатический гепатит, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы
Неуточненной частоты: псевдомембранозный колит***
Кожа и подкожная клетчатка
Часто: сыпь
Нечасто: крапивница, кожный зуд
Неуточненной частоты: токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдром), острый генерализированный экзантематозный пустулез**
Иммунная система
Очень редко: проявления анафилаксии*, ангионевротический отек*
Сердечно-сосудистая система
Нечасто: сердечная недостаточность, остановка сердца, тахикардия, брадикардия, инфаркт миокарда, снижение или повышение артериального давления (АД), тромбоэмболия ветвей легочной артерии**
Почки и мочевыводящие пути
Нечасто: повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови
Респираторный тракт
Нечасто: диспноэ**
Прочие
Часто: местные реакции - воспаление
Нечасто: тромбофлебит, боль в месте введения
*Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а также о случаях снижения частичного тромбопластинового времени.
**Причинно-следственная связь с приёмом меропенема не установлена. Побочные эффекты наблюдали в исследовании, включавшем 2904 иммунокомпетентного взрослого пациента, получавшего терапию меропенемом (500 мг или 1000 мг каждые 8 ч) вследствие инфекций, не затрагивающих ЦНС. У 36-ти пациентов терапия была прекращена вследствие нежелательных явлений. В 5-ти случаях не исключена связь летального исхода с проводимой терапией. На фоне тяжелого состояния пациентов, многочисленных заболеваний и множественной сопутствующей терапии другими лекарственными препаратами, не представлялось возможным сделать вывод о связи побочного эффекта с терапией меропенемом.
***Побочные эффекты, идентифицированные в пострегистрационном периоде.
Передозировка
Возможна случайная передозировка во время лечения, особенно у пациентов с нарушением функции почек.
Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с нарушениями функции почек гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболит.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибируя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме. Так как эффективность и длительность действия меропенема, вводимого без пробенецида, являются адекватными, совместное введение пробенецида с меропенемом не рекомендуется.
Возможное действие меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь меропенема с белками плазмы крови низкая (около 2 %), поэтому взаимодействия с другими препаратами, основанного на механизме вытеснения из белков плазмы, не предполагается.
Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60-100 % через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты.
Применение меропенема во время приема других препаратов не сопровождалось развитием неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Исследования по изучению взаимодействия меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились.
Неоднократно сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приеме непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (МНО) сложно.
Во время совместного приема антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.
Особые указания
Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или с вторичным иммунодефицитом нет.
Как и при использовании других антибиотиков, при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии с выявленной инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa или при подозрении на нее рекомендуется регулярное проведение теста на чувствительность.
Тяжелые кожные нежелательные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными синдромами (DRESS синдром), мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, наблюдались у пациентов, получающих терапию меропенемом (см. раздел «Побочное действие). В случае появления признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии указанных реакций следует незамедлительно отменить терапию меропенемом и рассмотреть альтернативное лечение.
В редких случаях при применении меропенема, как и при применении практически всех антибиотиков, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения меропенема. При развитии псевдомембранозного колита следует отменить меропенем. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.
На фоне применения карбапенемов, в том числе, меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении меропенема у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.
Имеются клинические и лабораторные признаки перекрестных аллергических реакций между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Имеются редкие сообщения о случаях реакций гиперчувствительности (в том числе, с фатальным исходом) при использовании меропенема, как и других бета-лактамных антибиотиков (см. раздел «Побочное действие»). Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меропенем должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам (т.е. к пенициллинам и цефалоспоринам). Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.
Применение меропенема у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина.
Как и в случае применения других антибиотиков, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, в связи с чем необходимо постоянное наблюдение за пациентом.
Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у эксперта.
Не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты из-за возможного снижения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение препарата при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, не рекомендуется.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не проводилось исследований влияния меропенема на способность управлять автомобилем и другой техникой. Тем не менее, следует принимать во внимание, что при приеме меропенема могут наблюдаться головная боль, парестезия и судороги.
Форма выпуска
Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500 мг, 1000 мг.
Количество препарата, содержащее 500 мг или 1000 мг меропенема, помещают во флаконы из бесцветного стекла (1 гидролитического класса) вместимостью 10 мл, 20 мл или 30 мл герметично укупоренные пробкой из хлорбутиловой резины, обжатые алюминиевыми колпачками или колпачками комбинированными (алюминиевыми колпачками с предохранительными пластмассовыми крышками). На флакон наносят этикетку.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения
В оригинальной упаковке (флакон (-ы) в пачку/ коробку) при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
По рецепту
