Состав на 1 мл препарата:
Активный компонент: метотрексат динатрия 10,97 мг в пересчете на метотрексат 10,00 мг;
Вспомогательные компоненты: натрия хлорид - 7,00 мг; 2 М раствор натрия гидроксида - 1,76 мг (22 мкл); 1 М раствор натрия гидроксида - до pH = 8,5 ± 0,1; вода для инъекций - до 1,00 мл.
Описание:
Прозрачный желтого цвета раствор.
Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство, антиметаболит.
Фармакодинамика:
Противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов аналогов фолиевой кислоты.
Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.
Ингибирует дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту - переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных.
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз (в S-фазе).
Особо чувствительны к действию метотрексата ткани с высокой пролиферацией клеток: опухолевая ткань, костный мозг, клетки эпителия слизистых оболочек, эмбриональные клетки.
Механизм действия при ревматоидном артрите связан с иммуномодулирующим и противовоспалительным действием препарата и обусловлен индукцией апоптоза быстропролифелирующих клеток (активированных Т-лимфоцитов, фибробластов, синовиоцитов), ингибированием синтеза противовоспалительных цитокинов IL-1 (Интерлейкин 1), ФНО-? (Фактор некроза опухоли альфа)), усилением синтеза противовоспалительных цитокинов IL-4 (Интерлейкин 4), IL-10 (Интерлейкин 10) и подавлением активности металлопротеиназ.
У пациентов с ревматоидным артритом применение метотрексата снижает симптомы воспаления (боль, припухлость, скованность), однако имеется ограниченное количество исследований при длительном применении метотрексата (в отношении способности поддерживать ремиссию при ревматоидном артрите).
При псориазе увеличивается темп роста кератиноцитов в псориатических бляшках по сравнению с нормальной пролифирацией клеток кожи.
Это различие в пролиферации клеток является основой для использования метотрексата для лечения псориаза.
Фармакокинетика. Всасывание и распределение
При в/м введении Сmax метотрексата в плазме крови достигается в течение 30-60 мин.
Для пациентов с лейкемией характерна широкая межиндивидуальная вариабельность в пределах от 1 до 3 ч.
Относительная биодоступность у пациентов с ревматоидным артритом сопоставима при внутримышечном и подкожном введении одинаковой дозы препарата.
Системная абсорбция метотрексата после введения под кожу живота и бедра одинакова.
После в/в введения первичное распределение составляет 0.18 л/кг (18% от массы тела). Распределение дозы насыщения - около 0.4-0.8 л/кг (40%- 80% от массы тела).
Связывание с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбуминами.
Возможно конкурентное вытеснение при одновременном применении с сульфаниламидами, салицилатами, тетрациклинами, хлорамфениколом, фенитоином.
При приеме в терапевтических дозах, метотрексат не проникает через гематоэнцефалический барьер.
Метаболизм
Метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. Небольшое количество полиглютамат метотрексата может оставаться в тканях в течение длительного периода времени.
Сохранение и пролонгирование действия активных метаболитов препарата различаются в зависимости от типа клеток, тканей и опухолей.
Примерно 10% введенного метотрексата метаболизируется в печени.
Основной метаболит - 7-гидроксиметотрексат.
Выведение
Средние значения Т1/2 при применении метотрексата в дозе менее 30 мг/м2 составляют 6-7 ч.
У пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, Т1/2 составляет от 8 до 17 ч.От 80 до 90% полученной дозы выводится в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в течение 24 ч.
Примерно 5-20% метотрексата и 1 -5% 7-гидрометотрексата выводится с желчью с последующей реабсорбцией в кишечнике.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.
Нарушение функции почек, выраженный асцит или плевральный выпот, а также одновременное применение препаратов, таких как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут значительно увеличить концентрацию метотрексата в сыворотке крови.
В соответствии с распределением, происходит кумуляция метотрексата в печени, почках и селезенке в виде полиглутаматов и может задерживаться в указанных органах в течение нескольких недель или месяцев.
Показания:
- Ревматоидный артрит у взрослых;
- полиартритная форма ювенильного идиопатического артрита в случае недостаточного терапевтического ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
- тяжелая форма псориаза у взрослых пациентов, особенно в виде бляшек, в случае неэффективности стандартной терапии, включая фототерапию, PUVA-терапию и применение ретиноидов;
- тяжелая форма псориатического артрита у взрослых пациентов.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к метотрексату и/или к любому другому компоненту препарата;
- выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина <20 мл/мин);
- выраженная печеночная недостаточность;
- злоупотребление алкоголем;
- нарушения со стороны системы кроветворения в анамнезе (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или клинически значимая анемия);
- иммунодефицит;
- тяжелые острые и хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
- сопутствующая вакцинация живыми вакцинами;
- язвы ротовой полости, язвы ЖКТ в активной фазе;
- одновременное применение метотрексата в дозе ? 15 мг/нед. ацетилсалициловой кислотой;
- беременность;
- период грудного вскармливания.
С осторожностью:
С осторожностью применяют препарат при наличии у пациента нарушения функции печени и почек,
сахарного диабета,
ожирения и предшествующей экспозиции гепатотоксическими препаратами,
дегидратации,
угнетения костномозгового кроветворения,
плеврального или перитонеального выпота,
паразитарных и инфекционных заболеваний вирусной,
грибковой или бактериальной этиологии (в настоящее время или недавно перенесенных, включая недавний контакт с заболевшим), в т.ч. таких, как простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая форма), ветряная оспа, корь, амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый) в связи с риском развития тяжелого генерализованного заболевания;
подагры (в т.ч. в анамнезе) или урагного нефроуролитиаза (в т.ч. в анамнезе),
инфекции и воспаления слизистой оболочки полости рта,
рвоты,
диареи,
язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки,
язвенного колита,
обструктивных заболеваний ЖКТ,
предшествующей химио- или лучевой терапии,
астении,
ацидурии (pH мочи менее 7),
а также у детей и пожилых пациентов.
Беременность и лактация:
Метотрексат противопоказан во время беременности.
Прием метотрексата в период беременности может вызывать серьезные пороки развития плода (увеличение частоты пороков развития черепа, сердечно-сосудистой системы и конечностей в 14 раз).
Если во время лечения метотрексатом наступила беременность, необходимо проконсультироваться со специалистами относительно риска неблагоприятного воздействия метотрексата на плод.
Фертильность.
Пациенты репродуктивного возраста (женщины и мужчины) должны пользоваться эффективными средствами контрацепции во время и, по меньшей мере, в течение 6 месяцев после окончания лечения препаратом Метортрит.
Кормление грудью:
Метотрексат проникает в грудное молоко в концентрациях, опасных для младенца.
Поэтому в период лечения метотрексатом грудное вскармливание необходимо прекратить.
Способы применения и дозы
Препарат Метортрит назначают подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Входящая в состав упаковки игла для инъекций предназначена только для подкожного введения препарата Метортрит.
Для введения препарата внутримышечно или внутривенно необходимо использовать иглы, подходящие для этих путей введения.
Дозы:
Метортрит может назначаться только врачами, которые знакомы с различными свойствами препарата и его способом действия.
Метортрит вводится в виде инъекций один раз в неделю.
Нужно ясно объяснить пациенту, что для лечения ревматических заболеваний препарат Метортрит должен применяться только один раз в неделю.
Неправильное применение метотрексата может привести к развитию нежелательных явлений, в том числе с летальным исходом.
Взрослые пациенты с ревматоидным артритом:
Рекомендуется парентеральное введение пробной дозы метотрексата за одну неделю до начала терапии, для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.
Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, вводимая либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно.
В зависимости от индивидуального проявления заболевания и от переносимости терапии пациентом, начальная доза может быть постепенно увеличена на 2,5 мг в неделю.
Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю.
Дозы, превышающие 20 мг в неделю, могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности с супрессией костного мозга.
Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель.
После достижения желаемого терапевтического результата, дозу следует постепенно снижать до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Дети и подростки:
С полиартритной формой ювенильного идиопатического артрита (ЮМА):
Рекомендуемая доза составляет 10-15 мг/м2 поверхности тела (ППТ)/неделю.
При недостаточной эффективности лечения, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела/неделю.
В случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения.
В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков, парентеральное применение ограничивается подкожным и внутримышечным введением.
Пациенты с ЮИА должны всегда обращаться в специализированные отделения, имеющие опыт лечения детей/подростков.
Применение у детей в возрасте < 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов.
Взрослые пациенты с тяжелыми формами псориаза или псориатического артрита:
Рекомендуется парентеральное введение пробной дозы в 5 - 10 мг за одну неделю до начала терапии, для обнаружения идиосинкразических побочных реакций.
Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, введенная либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно.
Доза должна быть постепенно увеличена по мере необходимости, но не следует превышать максимальную недельную дозу в 30 мг метотрексата.
Ответ на лечение обычно наступает спустя 2-6 недель.
После достижения желаемого терапевтического результата, дозу следует постепенно снижать до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью:
Метортрит должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. Дозы должны быть скорректированы
Передозировка:
Симптомы: наиболее часто наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения.
Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат.
Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты.
При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (в/в или в/м) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата.
Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л.
При значительной передозировке может потребоваться регидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах.
Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата.
Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high-flux") диализаторов.
Условия хранения:
При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте!
Не замораживать!
Срок годности: 2 года.
Препарат следует использовать сразу после открытия.
Условия отпуска: по рецепту.
