Микофенолат-Тева капсулы 250мг, №100

Торговое наименование препарата

Микофенолат-Тева

Международное непатентованное наименование

Микофенолата мофетил

Лекарственная форма

Капсулы

Состав

1 капсула содержит:

Действующее вещество микофенолата мофетил 250,0 мг.

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный 30,0 мг, повидон 7,0 мг, кроскармеллоза натрия 10,0 мг, магния стеарат 3,0 мг.

Желатиновая капсула: крышка (индигокармин (Е132) 0,011 мг, титана диоксид (Е171) 0,671 мг, желатин до 30,4 мг), корпус (краситель железа оксид красный (E172) 0,169 мг, краситель железа оксид желтый (E172) 0,068 мг, титана диоксид (E171) 0,608 мг, желатин до 45,6 мг), чернила (шеллак 24-27%, краситель железа оксид черный (E172) 24-28%, н-бутиловый спирт* 1-3%, вода очищенная* 15-18%, пропиленгликоль 3-7%, этанол безводный* 23-25%, аммиак водный концентрированный* 1-2%, изопропиловый спирт* 1-3%, калия гидроксид 0,05-0,1%).

*н-бутиловый спирт, вода очищенная, этанол безводный, аммиак водный концентрированный и изопропиловый спирт испаряются в процессе нанесения надписей на капсулы и на поверхности капсул не остаются.

Описание

Твердые желатиновые капсулы № 1 с непрозрачными крышкой светло-голубого цвета и корпусом кремового цвета, на крышке черными чернилами нанесено «М», на корпусе – «250». Содержимое капсул – порошок белого или почти белого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты.

Код АТХ

L04АА06

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Иммунодепрессант, ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы. Микофенолата мофетил (ММФ) представляет собой 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК).

МФК – селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, с помощью которого МФК подавляет ферментную активность ИМФДГ, по-видимому, связан с тем, что МФК структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфата, так и катализирующую молекулу воды, что препятствует окислению ИМФ в ксантозо-5-монофосфат – важнейший этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. МФК оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки иммунной системы, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Эффективность

В клинических исследованиях по профилактике отторжения трансплантата после пересадки почки, сердца и печени микофенолата мофетил применяли в комбинации со следующими препаратами: иммуноглобулином антитимоцитарным, ортоклоном ОКТ-З (мышиные моноклональные антитела), циклоспорином и препаратами глюкокортикостероидных гормонов (ГКС).

Профилактика отторжения трансплантатов

Взрослые

Безопасность и эффективность ММФ в комбинации с препаратами ГКС и циклоспорином оценивались у пациентов после трансплантации почки, сердца и печени.

Дети

Безопасность, фармакокинетика и эффективность ММФ в комбинации с препаратами ГКС и циклоспорином у детей после трансплантации почки оценивались в исследовании при участии 100 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет.

Трансплантация почки

Взрослые

В комбинации с препаратами ГКС и циклоспорином ММФ статистически достоверно снижает частоту развития неэффективности терапии в первые 6 месяцев после трансплантации и гистологически доказанного отторжения в ходе терапии, в дозе 2 г/сутки снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальности за 12 месяцев после трансплантации почки, но в дозе 3 г в сутки увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по любой причине.

Дети

У детей после трансплантации почки во всех возрастных группах прием ММФ (порошок для приготовления суспензии) осуществлялся в дозах 600 мг/м2 два раза в день (до 1 г два раза в день).

Общая частота случаев гистологически доказанного отторжения к 6 месяцу посттрансплантационного периода была сравнима со значениями данного показателя у взрослых и была сходной в различных возрастных группах. Суммарная частота гибели трансплантата (5%) и летальности (2%) за 12 месяцев после трансплантации была сравнима со значениями, наблюдавшимися у взрослых, перенесших трансплантацию почки.

Трансплантация сердца

Отторжение

Различий в частоте гистологически доказанного отторжения, приведшего к нарушению гемодинамики, в группах ММФ и азатиоприна не было.

Выживаемость

По показателю летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца ММФ превосходит азатиоприн.

Трансплантация печени

ММФ в комбинации с препаратами ГКС и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн, предотвращал острое отторжение и обеспечивал такую же выживаемость, как азатиоприн.

Доклинические данные по безопасности

В дозах, в 2-3 раза превышающих терапевтические при пересадке почки и в 1,3-2 раза – по сравнению с таковыми у пациентов после пересадки сердца, ММФ не стимулировал образование опухолей и не влиял на фертильность самцов крыс.

Два теста на генотоксичность указали на то, что в дозах, оказывающих серьезный токсический эффект, ММФ потенциально способен вызывать хромосомную нестабильность. В других тестах на генотоксичность наличие у препарата мутагенной активности не было выявлено.

В экспериментах по оценке фертильности и репродуктивности самок крыс пероральный прием препарата вызывал пороки развития (в том числе анофтальмию, агнатию и гидроцефалию) в первом поколении потомства без какого-либо токсического действия на мать. В последующих поколениях потомства влияния на фертильность и репродуктивность не отмечалось.

В исследованиях тератогенности отмечалась резорбция плодов и врожденные пороки развития у потомства (включая анофтальмию, агнатию и гидроцефалию у крыс и пороки развития сердечно-сосудистой системы, почек, эктопию сердца и почек, диафрагмальные и пупочные грыжи у потомства кроликов) без признаков токсического действия на мать.

В токсикологических исследованиях ММФ на животных основные поражения локализовались в кроветворных и лимфоидных органах и возникали при таком уровне системной экспозиции препарата, который эквивалентен или меньше уровня экспозиции при приеме клинической дозы 2 г в сутки, рекомендованной пациентам после пересадки почки. Профиль неклинической токсичности ММФ совпадает с нежелательными реакциями, отмеченными в клинических исследованиях у человека, которые позволили получить данные по безопасности, более значимые для популяции пациентов (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики ММФ изучались у пациентов, перенесших пересадку почки, сердца и печени. В целом у пациентов после пересадки почки и сердца фармакокинетический профиль МФК одинаков. В раннем посттрансплантационном периоде у пациентов, перенесших пересадку печени и получающих ММФ в дозе 1,5 г, концентрации МФК такие же, как у пациентов после пересадки почки, получающих ММФ в дозе 1 г.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм ММФ с образованием активного метаболита – МФК. Биодоступность ММФ при пероральном приеме, в соответствии с величиной площади под кривой «концентрация - время» (AUCМФК), составляет, в среднем, 94% от таковой при его внутривенном введении. После перорального приема концентрации ММФ в плазме не определяются (ниже порога определения – 0,4 мкг/мл).
В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после пересадки почки, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30% ниже, а максимальные концентрации – примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3-6 месяцев после пересадки). Прием пищи не влияет на степень всасывания ММФ (AUCМФК) при его применении по 1,5 г два раза в сутки у пациентов после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация МФК при приеме препарата во время еды снижается на 40%.

Распределение

Как правило, примерно через 6-12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации МФК в плазме крови, что свидетельствует о его печеночно-кишечной рециркуляции. При одновременном применении колестирамина AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о прерывании печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях МФК на 97% связывается с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

МФК метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа гена UGT1A9) с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида МФК (МФКГ). In vivo МФКГ обратно превращается в свободную МФК в ходе печеночно-кишечной рециркуляции с образованием ацилглюкуронида, который обладает фармакологической активностью и, возможно, является причиной некоторых нежелательных реакций МФК (диарея, лейкопения).

Выведение

После перорального приема радиоактивно меченного ММФ 93% полученной дозы выводится с мочой, а 6% – с калом. Большая часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде МФКГ. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде МФК.

Клинически определяемые концентрации МФК и МФКГ не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях МФКГ (>100 мкг/мл), некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.

Распределение МФК зависит от нескольких биологических транспортеров: транспортного полипептида органических анионов (ТПОА) и белка, ассоциированного с множественной лекарственной устойчивостью-2 (БАМЛУ-2). Изоформы ТПОА, БАМЛУ-2, а также белок резистентности рака молочной железы (БРРМ) являются транспортерами, ассоциированными с экскрецией глюкуронида с желчью. Белок множественной лекарственной резистентности-1 также может принимать участие в переносе МФК, но его участие ограничено процессом всасывания. МФК и его метаболиты потенциально могут вступать в реакцию с транспортерами органических анионов в почках.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с разовым приемом препарата у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2) AUCМФК была на 28-75% больше, чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженным поражением почек. После приема разовой дозы AUCМФК в 3-6 раз больше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, чем у здоровых добровольцев и пациентов с умеренным поражением почек, что согласуется с данными о почечном выведении МФКГ. Исследований по многократному введению ММФ при тяжелой хронической почечной недостаточности не проводилось.

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для МФК сравнимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата может наблюдаться транзиторное увеличение свободной фракции и концентрации МФК в плазме крови. Вероятно, необходимости в коррекции дозы ММФ у этих пациентов нет (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). Среднее значение AUC0-12 для МФКГ в плазме было в 2-3 раза больше, чем у пациентов, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки.
У пациентов с первично нефункционирующим трансплантатом после трансплантации почки наблюдалось увеличение концентрации МФКГ в плазме крови; кумуляция МФК, если и отмечалась, то в гораздо меньшей степени по сравнению с МФКГ.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема ММФ не выявлено изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ. Влияние печеночной патологии на этот процесс, вероятно, зависит от конкретного заболевания. В случае болезни печени с преобладанием поражения желчевыводящих путей (например, при первичном билиарном циррозе), нельзя исключить изменений в фармакокинетике МФК и МФКГ.

Пациенты детского возраста

У пациентов детского возраста (≤18 лет), перенесших пересадку почки, после перорального приема ММФ в дозе 600 мг/м2 два раза в сутки (максимально до 1 г два раза в сутки) AUC для МФК сравнима с таковой у взрослых пациентов после пересадки почки, получающих препарат в дозе 1 г два раза в сутки, в раннем и позднем посттрансплантационном периоде. Значения AUC для МФК не различались между возрастными группами в раннем и позднем трансплантационном периоде.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) изменений фармакокинетики ММФ и его метаболитов после трансплантации не обнаружено.

Показания для применения

Препарат применяют в виде комбинированной терапии с циклоспорином и препаратами ГКС.

Взрослые и дети с площадью поверхности тела >1,25 м2 (примерный детский возраст старше 12 лет):

• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки почки.

Взрослые:

• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки сердца;
• профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной пересадки печени. 

Противопоказания

• Гиперчувствительность к ММФ, МФК и/или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (редкое генетическое заболевание, обусловленное наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы – синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера);
• одновременный прием с азатиоприном (оба препарата угнетают костный мозг, их одновременный прием не изучался);
• дети с площадью поверхности тела <1,25 м2 (примерный детский возраст до 12 лет);
• беременность (применение микофенолата мофетила противопоказано во время беременности вследствие его мутагенного и тератогенного потенциала);
• женщины детородного возраста, не использующие высокоэффективные методы контрацепции;
• женщины детородного потенциала без проведения предварительного теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата при беременности;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

• Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в фазе обострения;
• переход с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рецикуляцию МФК, например, циклоспорин, на терапию препаратами, лишенными данного эффекта, например, такролимус, сиролимус и белатацепт, и наоборот;
• одновременное применение препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК, например, колестирамин, севеламер, антибиотики, и глюкуронирование, например, исавуконазол и телмисартан.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата Микофенолат-Тева противопоказано во время беременности и у женщин детородного потенциала, не использующих высокоэффективные методы контрацепции.

Диагностика беременности

Перед началом терапии пациентов с репродуктивным потенциалом, как мужчин, так и женщин, необходимо проинформировать о повышенном риске смерти плода и врожденных пороках развития; следует провести консультацию о мерах предотвращения беременности и ее планировании.

Перед началом терапии препаратом Микофенолат-Тева у пациенток детородного потенциала должен быть получен отрицательный результат двух тестов на беременность при использовании метода анализа сыворотки или мочи с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест должен быть проведен через 8-10 дней после первого теста и непосредственно до начала приема препарата Микофенолат-Тева.

В случае трансплантации от умерших доноров при невозможности проведения двух тестов на беременность с интервалом 8-10 дней (ввиду временных ограничений доступности трансплантата), первый тест следует провести непосредственно перед началом лечения, а второй – через 8-10 дней после первого.

Повторные тесты на беременность должны проводиться во время стандартных визитов последующего наблюдения. Результаты всех тестов на беременность необходимо обсудить с пациенткой. Пациентки должны быть проинформированы, что в случае наступления беременности им необходимо незамедлительно проконсультироваться с лечащим врачом.

Контрацепция

Женщины

Вследствие наличия мутагенного и тератогенного потенциала у препарата Микофенолат-Тева женщины детородного потенциала должны использовать два надежных метода контрацепции одновременно (поскольку потенциально возможно снижение концентрации гормонов при пероральном приеме контрацептивных препаратов на фоне терапии препаратом Микофенолат-Тева), включая по меньшей мере один высокоэффективный метод, до начала терапии, во время терапии и в течение шести недель после прекращения терапии препаратом Микофенолат-Тева, если воздержание от половой жизни невозможно.

Мужчины

Ограниченные клинические данные свидетельствуют об отсутствии повышения риска врожденных пороков развития или невынашивания при приеме микофенолата мофетила пациентом-мужчиной.

МФК обладает выраженным тератогенным действием. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Согласно результатам расчетов в исследованиях у животных, максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что развитие эффекта маловероятно. В исследованиях на животных генотоксичность микофенолата проявлялась при концентрациях, незначительно превышающих терапевтические концентрации у человека, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен.

В этой связи рекомендуется соблюдать следующие меры предосторожности: пациентам-мужчинам, живущим половой жизнью, или женщинам-партнерам пациентов-мужчин следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения пациента-мужчины и в течение не менее 90 дней после окончания лечения микофенолата мофетилом. Использовать презервативы должны как мужчины с нормальной репродуктивной функцией, так и мужчины после вазэктомии, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также применимы к мужчинам, перенесшим вазэктомию.

Пациентов-мужчин с репродуктивным потенциалом необходимо информировать о потенциальных рисках, связанных с зачатием ребенка, которые следует обсудить с квалифицированным медицинским специалистом.

Беременность

Применение препарата Микофенолат-Тева противопоказано при беременности, т.к. он обладает мутагенным и тератогенным потенциалом. У пациенток, получавших микофенолата мофетил, выявлен повышенный риск самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности.

При пострегистрационном применении у детей пациенток, получавших лечение ММФ в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности, были выявлены врожденные пороки развития, включая множественные пороки развития.

Наиболее часто отмечались следующие пороки развития:

• пороки развития лица, такие как расщепленная губа, расщепленное небо, микрогнатия и гипертелоризм глазниц;
• аномалии развития уха (например, аномалия формы или отсутствие наружного/среднего уха) и глаза (например, колобома);
• пороки развития пальцев (например, полидактилия, синдактилия, брахидактилия);
• аномалии сердца, такие как: дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородок;
• пороки развития пищевода (например, атрезия пищевода);
• пороки развития нервной системы (такие как незаращение дужек позвонков);
• пороки развития почек.

Кроме того, поступали отдельные сообщения о следующих врожденных пороках:

• микрофтальм;
• врожденная киста сосудистого сплетения;
• агенез прозрачной перегородки;
• агенез обонятельного нерва.

В медицинской литературе сообщалось о пороках развития у 23-27% живорожденных детей, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила во время внутриутробного развития. Для сравнения, риск пороков развития у живорожденных детей составляет приблизительно 2% в общей популяции и приблизительно 4-5% у пациентов, перенесших трансплантацию солидных органов, получающих лечение другими иммуносупрессантами помимо микофенолата мофетила.

По данным медицинской литературы риск у пациентов, получавших микофенолата мофетил, составил 45-49% в сравнении с частотой 12-33% у пациентов, получавших лечение другими иммуносупрессантами после трансплантации солидных органов.

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности.

Период грудного вскармливания

Препарат Микофенолат-Тева противопоказан в период грудного вскармливания в связи с возможностью серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании.

У крыс ММФ выделяется с молоком. Выделяется ли ММФ с женским молоком, неизвестно.

Способ применения и дозы

Препарат Микофенолат-Тева следует принимать внутрь, запивая достаточным количеством воды.

Взрослые

• Профилактика отторжения трансплантата почки

Прием препарата необходимо начать в течение 72 часов после проведения операции трансплантации. Пациентам с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г). Хотя в клинических исследованиях было показано, что доза в 1,5 г два раза в сутки (суточная доза 3 г) также является безопасной и эффективной, ее преимущества в плане эффективности у пациентов после пересадки почки не установлены. У пациентов, получавших 2 г ММФ в сутки, профиль безопасности был в целом лучше, чем у получавших суточную дозу в 3 г.

• Профилактика отторжения трансплантата сердца

Прием препарата необходимо начать в течение 5 дней после проведения операции трансплантации. Рекомендованный режим дозирования – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

• Профилактика отторжения трансплантата печени

Прием препарата необходимо начать как можно раньше после проведения операции трансплантации (в зависимости от возможности пациента переносить препарат). Рекомендованный режим дозирования – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза 3 г).

Особые группы пациентов

Пациенты с нейтропенией

При нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1300 в 1 мкл крови) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать пациента (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с тяжелой хронической почечной недостаточностью

У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2) вне ближайшего посттрансплантационного периода следует избегать доз выше 1 г 2 раза в сутки. Данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, перенесшим пересадку сердца или печени, отсутствуют (см. раздел «Особые указания»).

Пациенты с задержкой функции почечного трансплантата

Коррекции дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако таким пациентам необходимо тщательное наблюдение (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с поражением паренхимы печени

Пациентам, перенесшим пересадку почки и имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика в особых клинических случаях»). Данные по пациентам с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесшим пересадку сердца, отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥65 лет), перенесших пересадку почки, рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после пересадки сердца или печени – 1,5 г 2 раза в сутки (см. раздел «Особые указания»).

Дети:

• профилактика отторжения трансплантата почки: у пациентов детского возраста старше 12 лет, перенесших трансплантацию почки, при площади поверхности 1,25-1,50 м² возможно применение капсул по 750 мг два раза в сутки (суточная доза 1,5 г), при площади поверхности более 1,50 м² возможно применение капсул по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г);
• данные по безопасности и эффективности препарата у пациентов детского возраста после пересадки сердца или печени отсутствуют.

Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Всего 1557 пациентов получали препарат Микофенолат-Тева для профилактики острого отторжения трансплантата в рамках пяти клинических исследований. Из них 991 пациент принимал участие в трех исследованиях после пересадки почки, 227 пациентов – в одном исследовании после пересадки печени и 289 пациентов – в одном исследовании после пересадки сердца. Азатиоприн был препаратом сравнения в исследованиях после пересадки сердца и печени, а также в двух исследованиях после пересадки почки; в одном исследовании после пересадки почки пациенты в группе сравнения получали плацебо.

Во всех группах клинических исследований пациенты также получали циклоспорин и глюкокортикостероиды.

Типы нежелательных реакций, наблюдавшихся при пострегистрационном применении препарата Микофенолат-Тева, были схожи с таковыми, наблюдавшимися в ходе контролируемых клинических исследований у пациентов с почечными, сердечными и печеночными трансплантатами.

Наиболее частыми и/или серьезными нежелательными реакциями, связанными с применением препарата Микофенолат-Тева в комбинации с циклоспорином и глюкокортикостероидами, были диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Также существуют данные о повышении частоты развития некоторых типов инфекций (см. раздел «Особые указания»).

Перечень нежелательных реакций

Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и пострегистрационного применения препарата Микофенолат-Тева (см. таблицу ниже), сгруппированы по классам систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) в соответствии с наблюдавшейся частотой.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Ввиду значительных различий между наблюдавшимися частотами возникновения определенных нежелательных реакций в зависимости от показаний в таблице 1 частоты нежелательных реакций представлены отдельно для пациентов с почечными, сердечными и печеночными трансплантатами.

Перечень нежелательных реакций, которые наблюдались у пациентов, получающих препарат Микофенолат-Тева, в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении.

Нежелательная реакция (MedDRA). Класс систем органов | Почечный трансплантат (п=991) | Печеночный трансплантат (п=277) | Сердечный трансплантат (п=289)

Инфекции и инвазии:

• Бактериальные инфекции | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Грибковые инфекции | Часто | Очень часто | Очень часто
• Протозойные инфекции | Нечасто | Нечасто | Нечасто
• Вирусные инфекции | Очень часто | Очень часто | Очень часто

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы):

• Доброкачественное новообразование кожи | Часто | Часто | Часто
• Лимфома | Нечасто | Нечасто | Нечасто
• Лимфопролиферативное заболевание | Нечасто | Нечасто | Нечасто
• Новообразование | Часто | Часто | Часто
• Рак кожи | Часто | Нечасто | Часто
• Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
• Анемия | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) | Нечасто | Нечасто | Нечасто
• Нарушение функции костного мозга | Нечасто | Нечасто | Нечасто
• Экхимоз | Часто | Часто | Очень часто
• Лейкоцитоз | Часто | Очень часто | Очень часто
• Лейкопения | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Панцитопения | Часто | Часто | Нечасто
• Псевдолимфома | Нечасто | Нечасто | Часто
• Тромбоцитопения | Часто | Очень часто | Очень часто

Нарушения метаболизма и питания:

• Ацидоз | Часто | Часто | Очень часто
• Гиперхолестеринемия | Очень часто | Часто | Очень часто
• Гипергликемия | Часто | Очень часто | Очень часто
• Гиперкалиемия | Часто | Очень часто | Очень часто
• Гиперлипидемия | Часто | Часто | Очень часто
• Гипокальциемия | Часто | Очень часто | Часто
• Гипокалиемия | Часто | Очень часто | Очень часто
• Гипомагниемия | Часто | Очень часто | Очень часто
• Гипофосфатемия | Очень часто | Очень часто | Часто
• Гиперурикемия | Часто | Часто | Очень часто
• Подагра | Часто | Часто | Очень часто
• Снижение массы тела | Часто | Часто | Часто

Психические нарушения:

• Спутанность сознания | Часто | Очень часто | Очень часто
• Депрессия | Часто | Очень часто | Очень часто
• Бессонница | Часто | Очень часто | Очень часто
• Ажитация | Нечасто | Часто | Очень часто
• Тревожность | Часто | Очень часто | Очень часто
• Патологическое мышление | Нечасто | Часто | Часто

Нарушения со стороны нервной системы:

• Головокружение | Часто | Очень часто | Очень часто
• Головная боль | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Гипертонус | Часто | Часто | Очень часто
• Парестезия | Часто | Очень часто | Очень часто
• Сонливость | Часто | Часто | Очень часто
• Тремор | Часто | Очень часто | Очень часто
• Судороги | Часто | Часто | Часто
• Дисгевзия | Нечасто | Нечасто | Часто

Нарушения со стороны сердца:

• Тахикардия | Часто | Очень часто | Очень часто

Нарушения со стороны сосудов

• Артериальная гипертензия | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Артериальная гипотензия | Часто | Очень часто | Очень часто
• Лимфоцеле | Нечасто | Нечасто | Нечасто
• Венозный тромбоз | Часто | Часто | Часто
• Вазодилатация | Часто | Часто | Очень часто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• Бронхоэктаз | Нечасто | Нечасто | Нечасто
• Кашель | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Одышка | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Интерстициальное заболевание легких | Нечасто | Очень редко | Очень редко
• Плевральный выпот | Часто | Очень часто | Очень часто
• Легочный фиброз | Очень редко | Нечасто | Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения:

• Вздутие живота | Часто | Очень часто | Часто
• Боль в животе | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Колит | Часто | Часто | Часто
• Запор | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Снижение аппетита | Часто | Очень часто | Очень часто
• Диарея | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Диспепсия | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Эзофагит | Часто | Часто | Часто
• Отрыжка | Нечасто | Нечасто | Часто
• Метеоризм | Часто | Очень часто | Очень часто
• Гастрит | Часто | Часто | Часто
• Желудочно-кишечное кровотечение | Часто | Часто | Часто
• Желудочно-кишечная язва | Часто | Часто | Часто
• Гиперплазия десен | Часто | Часто | Часто
• Кишечная непроходимость | Часто | Часто | Часто
• Язвы ротовой полости | Часто | Часто | Часто
• Тошнота | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Панкреатит | Нечасто | Часто | Нечасто
• Стоматит | Часто | Часто | Часто
• Рвота | Очень часто | Очень часто | Очень часто

Нарушения со стороны иммунной системы:

• Гиперчувствительность | Нечасто | Часто | Часто
• Гипогаммаглобулинемия | Нечасто | Очень редко | Очень редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• Увеличение активности щелочной фосфатазы в крови | Часто | Часто | Часто
• Увеличение активности лактатдегидрогеназы в крови | Часто | Нечасто | Очень часто
• Увеличение активности «печеночных» ферментов | Часто | Очень часто | Очень часто
• Гепатит | Часто | Очень часто | Нечасто
• Гипербилирубинемия | Часто | Очень часто | Очень часто
• Желтуха | Нечасто | Часто | Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• Акне | Часто | Часто | Очень часто
• Алопеция | Часто | Часто | Часто
• Сыпь | Часто | Очень часто | Очень часто
• Гипертрофия кожи | Часто | Часто | Очень часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:

• Артралгия | Часто | Часто | Очень часто
• Мышечная слабость | Часто | Часто | Очень часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

• Увеличение уровня креатинина в крови | Часто | Очень часто | Очень часто
• Увеличение уровня мочевины в крови | Нечасто | Очень часто | Очень часто
• Гематурия | Очень часто | Часто | Часто
• Нарушение функции почек | Часто | Очень часто | Очень часто

Общие нарушения и реакции в месте введения:

• Астения | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Озноб | Часто | Очень часто | Очень часто
• Отек | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Грыжа | Часто | Очень часто | Очень часто
• Недомогание | Часто | Часто | Часто
• Боль | Часто | Очень часто | Очень часто
• Пирексия | Очень часто | Очень часто | Очень часто
• Впервые возникший острый воспалительный синдром, связанный с ингибиторами синтеза пуринов | Нечасто | Нечасто | Нечасто

Примечание: 991 (2 г/3 г препарата Микофенолат-Тева один раз в сутки), 289 (3 г препарата Микофенолат-Тева один раз в сутки) и 277 (2 г препарата Микофенолат-Тева внутривенно/3 г препарата Микофенолат-Тева внутрь один раз в сутки) пациентов получали терапию в рамках исследований III фазы для предотвращения отторжения почечного, сердечного и печеночного трансплантатов, соответственно.

Описание отдельных нежелательных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, которые получают комбинированную иммуносупрессивную терапию, в том числе препарат Микофенолат-Тева, отмечается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно новообразований кожи (см. раздел «Особые указания»). Трехлетние данные по безопасности у пациентов после пересадки почки и сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в показателе заболеваемости злокачественными новообразованиями по сравнению с годичными показателями. После пересадки печени пациентов наблюдали в течение 1-3 лет.

Инфекции

У всех пациентов, получающих иммуносупрессанты, риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из которых могут привести к летальному исходу), включая оппортунистические инфекции и латентную вирусную реактивацию, повышен. Риск возрастает с увеличением степени иммуносупрессии (см. раздел «Особые указания»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. В контролируемых клинических исследованиях у пациентов, получающих препарат Микофенолат-Тева (2 г или 3 г один раз в сутки) в комбинации с другими иммуносупрессантами после пересадки почки, сердца и печени, наиболее часто встречались оппортунистические инфекции, вызванные Candida mucocutaneous, цитомегаловирусная (ЦМВ) виремия/ЦМВ синдром и простой герпес (Herpes simplex).

Пациентов наблюдали, как минимум, в течение 1 года после пересадки. Доля пациентов с ЦМВ виремией/синдромом составила 13,5%.

У пациентов, получавших иммуносупрессанты, в том числе препарат Микофенолат-Тева, отмечались случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC- вирусом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Цитопении, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и панцитопению, являются установленным риском, связанным с применением ММФ, и могут привести или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел «Особые указания»). Отмечались агранулоцитоз и нейтропения; таким образом пациенты, получающие препарат Микофенолат-Тева, должны находиться под регулярным наблюдением (см. раздел «Особые указания»). Также сообщалось о развитии апластической анемии и нарушении функции костного мозга у пациентов, получавших терапию препаратом Микофенолат-Тева, некоторые из этих случаев были с летальным исходом.

У пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолат-Тева, отмечались случаи парциальной красноклеточной аплазии (ПККА) (см. раздел «Особые указания»).

Наблюдались отдельные случаи патологической морфологии нейтрофилов (включая приобретенную аномалию Пельгера-Хьюэта), не сопровождавшиеся нарушением функции нейтрофилов. Данные изменения могут свидетельствовать о сдвиге степени зрелости нейтрофилов влево в анализах крови, что может быть ошибочно расценено как признаки инфекции у пациентов с иммуносупрессией (как, например, у пациентов, получающих препарат Микофенолат-Тева).

Желудочно-кишечные нарушения

Наиболее серьезными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были язвы и кровотечения, которые являются установленными рисками при применении препарата Микофенолат-Тева. В опорных клинических исследованиях часто наблюдались язвы ротовой полости, желудка, кишечника, эзофагеальные и дуоденальные язвы, во многих случаях осложнявшиеся кровотечениями; наблюдались кровавая рвота, мелена и геморрагические формы гастрита и колита. Наиболее частыми нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. Эндоскопическое обследование пациентов с диареей, вызванной приемом препарата Микофенолат-Тева, выявило отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел «Особые указания»).

Гиперчувствительность

Отмечались реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

У пациенток, получавших микофенолата мофетил, зарегистрированы случаи самопроизвольного выкидыша, в основном в I триместре беременности (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Врожденные нарушения

В пострегистрационном периоде отмечались случаи врожденных пороков развития у детей пациенток, принимавших препарат Микофенолат-Тева во время беременности в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

У пациентов, получавших лечение препаратом Микофенолат-Тева в комбинации с другими иммуносупрессантами, зарегистрированы отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и легочном фиброзе; некоторые из этих случаев были с летальным исходом. Кроме того, отмечались случаи бронхоэктаза у детей и взрослых.

Нарушения со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших препарат Микофенолат-Тева в комбинации с другими иммуносупрессантами, отмечалась гипогаммаглобулинемия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

В опорных клинических исследованиях очень часто наблюдались отеки, включая периферические отеки, отеки лица и мошонки. Также очень часто отмечались случаи скелетно-мышечной боли, а именно миалгия, боли в шее и спине.

Кроме того, в ходе пострегистрационного применения был описан впервые возникший острый воспалительный синдром, связанный с ингибиторами синтеза пуринов. Данный синдром описывался как парадоксальная провоспалительная реакция, вызванная микофенолатом и другими ингибиторами синтеза пуринов. Указанная реакция характеризуется лихорадкой, артралгиями, артритом, мышечной болью и повышением уровня воспалительных маркеров. Согласно обобщенным литературным отчетам после прекращения применения препарата отмечается быстрое улучшение состояния.

Особые группы пациентов

Пациенты детского возраста

Тип нежелательных реакций и частота их возникновения в клиническом исследовании при пероральном приеме 600 мг/м2 ММФ 2 раза в сутки у детей в возрасте от 2 до 18 лет (п=92) в целом не отличались от таковых у взрослых пациентов, получавших препарат в дозе 1 г 2 раза в сутки. Однако такие нежелательные реакции, связанные с лечением, как диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции чаще встречались у детей, особенно в возрасте до 6 лет, по сравнению со взрослыми пациентами.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) могут в целом быть подвержены большему риску развития нежелательных реакций из-за иммуносупрессии.

У пациентов пожилого возраста, получающих препарат Микофенолат-Тева в рамках комбинированной иммуносупрессивной терапии, риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов более молодого возраста.

Передозировка

Симптомы

Данные о передозировке ММФ были получены в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении. Развившиеся при передозировке нежелательные реакции совпадали с известным профилем безопасности ММФ.
Можно ожидать, что передозировка ММФ будет сопровождаться чрезмерной иммуносупрессией, повышенной восприимчивостью к инфекциям и угнетением функции костного мозга.

Лечение

При развитии нейтропении прием ММФ должен быть прекращен или снижена его доза. МФК нельзя удалить из организма методом гемодиализа. Однако при высоких концентрациях МФКГ в плазме крови (более 100 мкг/мл) небольшие его количества выводятся из организма. Препараты, связывающие желчные кислоты, например, колестирамин, могут способствовать устранению МФК из организма, увеличивая его экскрецию.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Ацикловир

При одновременном применении ММФ и ацикловира наблюдались более высокие концентрации МФКГ и ацикловира в плазме крови, чем при применении каждого препарата отдельно. Поскольку плазменные концентрации МФКГ, как и ацикловира, повышаются при почечной недостаточности, есть вероятность, что эти два препарата конкурируют в отношении канальцевой секреции, что может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса (ИПН)

При совместном применении ММФ с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и с ингибиторами протонного насоса (лансопразол и пантопразол) наблюдалось снижение концентрации МФК. Однако значительная разница между частотами отторжения трансплантата у пациентов, принимающих ММФ одновременно с препаратами ИПН и без таковых, отсутствовала. Данное заключение теоретически распространяется и на антациды, так как при их приеме одновременно с ММФ концентрация МФК снижается в гораздо меньшей степени, чем при одновременном приеме ММФ с ИПН.

Колестирамин

После применения разовой дозы ММФ 1,5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавших по 4 г колестирамина 3 раза в сутки на протяжении 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ММФ и лекарственных препаратов, влияющих на печеночно-кишечную рециркуляцию (см. раздел «Особые указания»).

Циклоспорин

ММФ не влияет на фармакокинетику циклоспорина. Однако циклоспорин влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, что может вызывать увеличение AUCМФК примерно на 30% при прекращении приема циклоспорина у пациентов после трансплантации почек, получающих ММФ и циклоспорин (по сравнению с пациентами, получающими сиролимус или белатацепт с аналогичными дозами ММФ). Напротив, при переходе пациентов с терапии циклоспорином на терапию иммуносупрессантами, не влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК, следует ожидать изменение экспозиции МФК.

Телмисартан

Одновременное применение с ММФ приводит к уменьшению концентрации МФК примерно на 30%. Телмисартан оказывает влияние на выведение МФК путем увеличения экспрессии гамма рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами, что, в свою очередь, увеличивает экспрессию и активность гена UGT1А9. Не было выявлено клинических проявлений лекарственного взаимодействия при сравнении частоты отторжения трансплантата и профилей нежелательных реакций у пациентов, получающих ММФ с или без сопутствующей терапии телмисартаном.

Ганцикловир

По результатам исследования с однократным пероральным приемом рекомендованных доз ММФ и внутривенным введением ганцикловира с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику ММФ (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Особые указания») и ганцикловира полагают, что одновременное применение этих двух препаратов (конкурирующих в процессе канальцевой секреции) может сопровождаться повышением концентраций МФКГ и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики МФК не ожидается, поэтому не следует корректировать дозу ММФ. Если ММФ и ганцикловир (или его пролекарства, например, валганцикловир) применяют у пациентов с почечной недостаточностью, необходимо осуществлять их тщательное наблюдение.

Пероральные контрацептивы

В исследовании при участии 18 женщин с псориазом при одновременном приеме на протяжении 3 менструальных циклов ММФ (1 г 2 раза в сутки) с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,1 мг), не было выявлено клинически значимого воздействия ММФ на концентрации прогестерона, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Таким образом, ММФ не оказывал влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Фармакокинетика пероральных контрацептивов не изменялась в клинически значимой степени при совместном применении с ММФ.

Однако во время приема ММФ дополнительно к пероральным контрацептивам необходимо использовать и другие методы контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Такролимус

При одновременном применении не выявлено влияния на AUC и максимальную концентрацию (Сmaх) МФК у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек применение ММФ не влияло на концентрацию такролимуса. У пациентов со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного приема ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала примерно на 20%.

Сиролимус

У пациентов после трансплантации почек одновременный прием ММФ и циклоспорина приводил к уменьшению экспозиции МФК на 30-50% по сравнению с пациентами, получающими комбинацию сиролимуса и ММФ.

Рифампицин

После коррекции дозы отмечено уменьшение экспозиции МФК на 70% (AUC0-12) у пациентов после одномоментной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль экспозиции МФК и коррекция дозы ММФ для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Антибиотики, приводящие к гибели бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу в кишечнике (например, антибиотики из группы аминогликозидов, цефалоспоринов, фторхинолонов и пенициллинов), могут нарушать печеночно-кишечную рециркуляцию МФКГ/МФК, что, в свою очередь, может привести к снижению системной экспозиции МФК.

Доступна информация о следующих антибиотиках:

Ципрофлоксацин или амоксициллин в комбинации с клавулановой кислотой

У пациентов после трансплантации почек в дни непосредственно после перорального приема ципрофлоксацина или амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой наблюдается снижение минимальной концентрации МФК в плазме крови на 54%. При продолжении антибактериальной терапии данный эффект снижается, а после прекращения терапии – исчезает. Клиническое значение этого явления не известно, поскольку изменение минимальной концентрации может неадекватно отражать изменение суммарной экспозиции МФК.

Норфлоксацин и метронидазол

Применение норфлоксацина в комбинации с метронидазолом снижает AUC0-48 МФК в плазме крови на 30% после однократного приема ММФ. При отдельном применении одного из этих антибиотиков такое влияние на системную экспозицию МФК отсутствует.

Триметоприм/сульфаметоксазол

При комбинированном применении с триметопримом/сульфаметоксазолом влияние на системную экспозицию МФК (AUC, Сmах) не отмечалось.

Другие взаимодействия

При одновременном применении пробенецида и ММФ у обезьян отмечалось увеличение AUC МФКГ в плазме крови в 3 раза. Таким образом другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции, могут конкурировать с МФКГ, что приводит к увеличению концентрации МФКГ или другого препарата в плазме, который также подвергается канальцевой секреции.

Севеламер

Одновременное применение севеламера и МФК у взрослых и детей снижало Сmax и AUC0-12 МФК на 30% и 25%, соответственно. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, не содержащие кальций, должны применяться через 2 часа после приема ММФ, чтобы уменьшить влияние на всасывание МФК.

Живые ослабленные вакцины

Не должны вводиться пациентам в состоянии иммунодепрессии. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особые указания»).

Особые указания

Новообразования

Как и на фоне комбинированной иммуносупрессии вообще, так и при применении ММФ в качестве компонента иммуносупрессивной схемы, имеется повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Нежелательные реакции»). Этот риск, по-видимому, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

Как и у других пациентов с повышенным риском рака кожи, у пациентов, получающих ММФ, следует ограничить время воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

Чрезмерное подавление иммунной системы может также повысить восприимчивость к инфекциям, в том числе оппортунистическим, сепсису и другим инфекциям с летальным исходом (см. раздел «Нежелательные реакции»). Подобные случаи включают реактивацию латентной вирусной инфекции, например, гепатита В или C, или инфекции, вызванной полиомавирусами. Сообщалось о случаях развития гепатита вследствие реактивации вирусов гепатита В или C у пациентов-носителей вирусов гепатита В или C, получавших иммуносупрессивную терапию. Случаи развития ПМЛ, ассоциированные с JC-вирусом, иногда фатальные, наблюдались у пациентов, принимавших ММФ. В сообщениях об этих случаях имеется информация о наличии у пациентов дополнительных факторов риска развития ПМЛ, включающих иммуносупрессивную терапию и ухудшение состояния иммунитета. У пациентов с иммуносупрессией при наличии неврологических симптомов следует провести дифференциальную диагностику ПМЛ и рекомендовать консультации невролога.

ММФ оказывает цитостатический эффект на Т- и В-лимфоциты, таким образом течение COVID-19 может быть тяжелым. У пациентов с клинически значимым COVID-19 в индивидуальном порядке следует рассмотреть снижение дозы или прекращение терапии препаратом Микофенолат-Тева, принимая во внимание риск отторжения у пациентов, перенесших трансплантацию. Необходим тщательный мониторинг риска отторжения.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки и принимавших ММФ, наблюдались случаи развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом. Данная инфекция может приводить к серьезным последствиям, иногда к гибели трансплантата почки. Следует проводить мониторинг состояния пациентов, принимающих ММФ, для выявления пациентов с риском развития нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом. При развитии симптомов нефропатии, ассоциированной с BK-вирусом, необходимо рассмотреть вопрос о снижении иммуносупрессии.

Система крови и иммунная система

Случаи развития ПККА наблюдались у пациентов, принимавших ММФ в комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами. Механизм развития ПККА при применении препарата ММФ не известен, равно как и вклад других иммуносупрессантов и их комбинации. В некоторых случаях ПККА была обратимой после снижения дозы препарата ММФ или отмены. Однако у пациентов, перенесших трансплантацию, снижение иммуносупрессии может поставить под угрозу трансплантат.

Пациенты, получающие ММФ, должны быть проинформированы о необходимости немедленного сообщения врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости, кровотечений или других признаках угнетения костного мозга.

При лечении ММФ необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения – два раза в месяц, а затем на протяжении первого года – ежемесячно. Особое внимание следует обратить на возможность развития нейтропении. Нейтропения может быть связана как с приемом ММФ, так и с применением других лекарственных препаратов, вирусными инфекциями или сочетанием этих причин (см. раздел «Дозирование в особых случаях»). При возникновении нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1,3х103/мкл) необходимо прервать лечение ММФ или уменьшить дозу, при этом проводя тщательное наблюдение за этими пациентами.

При применении ММФ вакцинация может быть менее эффективной, в связи с чем необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). При этом возможно проводить противогриппозную вакцинацию в соответствии с национальными рекомендациями.

Желудочно-кишечный тракт

Прием ММФ может сопровождаться нежелательными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ). Необходимо соблюдать осторожность при применении ММФ у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

ММФ является ингибитором ИМФДГ, в связи с чем, с теоретической точки зрения, не следует применять его у пациентов с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша-Найена и Келли-Зигмиллера).

Взаимодействие

Необходимо соблюдать осторожность при переходе с комбинированной терапии, включающей иммуносупрессанты, обладающие влиянием на печеночно-кишечную рециркуляцию МФК (например, циклоспорин), на терапию препаратами, лишенными данного эффекта (например, сиролимус и белатацепт), и наоборот. Данный переход может привести к изменению экспозиции МФК. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, оказывающих влияние на печеночно-кишечный цикл МФК (например, колестирамин, антибиотики), вследствие их способности понижать плазменную концентрацию и эффективность ММФ.

Отношение риска и пользы одновременного применения ММФ и такролимуса или сиролимуса не установлено. ММФ не рекомендуется применять одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают функцию костного мозга, и их одновременный прием не изучался.

Особые группы пациентов

Препарат Микофенолат-Тева противопоказан во время беременности и в период грудного вскармливания. У пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью (ХПН) следует избегать применения доз более 1 г 2 раза в сутки (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»).

Коррекция дозы у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата не требуется, однако они нуждаются в тщательном наблюдении (см. разделы «Фармакокинетика в особых клинических случаях» и «Дозирование в особых случаях»). Данные по получавшим Микофенолат-Тева пациентам, перенесшим пересадку сердца или печени и имеющих тяжелую почечную недостаточность, отсутствуют.

У пациентов пожилого возраста риск нежелательных реакций при применении препарата может быть выше, чем у более молодых пациентов (см. раздел «Нежелательные реакции»).

Обращение с препаратом

Поскольку ММФ в эксперименте на крысах и кроликах проявил тератогенное действие, не следует нарушать целостность капсул препарата Микофенолат-Тева. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Микофенолат-Тева, или его попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, необходимо тщательно промыть данный участок водой с мылом, а глаза – просто водой.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Микофенолат-Тева оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.

Препарат Микофенолат-Тева может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, таким образом, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, механизмами. 

Форма выпуска

Капсулы 250 мг.

По 10 капсул в блистеры из алюминиевой фольги/ПВХ/ПВДХ.

10 блистеров с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.