Рабелок лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 20мг, №1фл.

Торговое наименование препарата

Рабелок®

Международное непатентованное наименование

Рабепразол

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

Состав

Каждый флакон содержит:

Активное вещество: рабепразол натрия - 20 мг.

Вспомогательные вещества: маннитол - 75 мг, натрия гидроксид - до pH 11,0.

Описание

Лиофилизированная масса или порошок от почти белого до светло-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Средство понижающее секрецию желез желудка - протонного насоса ингибитор

Код АТХ

A02BC04

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Механизм действия

Рабепразол натрия относится к классу антисекреторных веществ производных бензимидазола. Рабепразол натрия подавляет секрецию желудочного сока путем специфического ингибирования Н+/К+ АТФазы на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Н+/К+ АТФаза представляет собой белковый комплекс который функционирует как протонный насос таким образом рабепразол натрия является ингибитором протонного насоса в желудке и блокирует финальную стадию продукции кислоты. Данный эффект является дозозависимым и приводит к подавлению как базальной так и стимулируемой секреции кислоты независимо от раздражителя. Рабепразол натрия не обладает антихолинергическими свойствами.

Антисекреторное действие

После введения 20 мг рабепразола натрия антисекреторный эффект развивается в течение часа. Ингибирование базальной и стимулируемой секреции кислоты через 23 часа после введения первой дозы рабепразола натрия составляет 86% и 95% соответственно и продолжается до 48 часов. --Такая продолжительность фармакодинамического действия намного превышает предсказуемое по периоду полувыведения (примерно один час). Данный эффект может быть объяснен продолжительным связыванием лекарственного вещества с Н+/К+ АТФазой париетальных клеток желудка. Величина ингибирующего действия рабепразола натрия на секрецию кислоты достигает плато после трех дней применения рабепразола натрия. При прекращении приема секреторная активность восстанавливается в течение от 2 до 3 дней.

Влияние на уровень гастрина в плазме

В ходе клинических исследований пациенты принимали 10 или 20 мг рабепразола натрия ежедневно при продолжительности лечения до 43 месяцев. Уровень гастрина в плазме был повышен первые 2-8 недель что отражает ингибирующее действие на секрецию кислоты. Концентрация гастрина возвращалась к исходному уровню обычно в течение 1-2 недель после прекращения лечения.

Влияние на энтерохромафинно-подобные клетки

При исследовании образцов биопсии желудка человека из области антрума и дна желудка 500 пациентов получавших рабепразол натрия или препарат сравнения в течение до 8 недель устойчивые изменения в морфологической структуре энтерохромафинно-подобных клеток степени выраженности гастрита частоте атрофического гастрита кишечной метаплазии или распространении инфекции Helicobacter pylori не были обнаружены.

В исследовании с участием боле 400 пациентов получавших рабепразол натрия (10 мг/день или 20 мг/день) продолжительностью до 1 года частота гиперплазии была низкой и сравнимой с таковой для омепразола (20 мг/кг). Не был зарегистрирован ни один случай аденоматозных изменений или карциноидных опухолей наблюдавшихся у крыс.

Другие эффекты

Системные эффекты рабепразола натрия в отношении центральной нервной системы сердечно-сосудистой или дыхательной систем в настоящий момент не обнаружены. Было показано что рабепразол натрия в дозе 20 мг в сутки в течение 2 недель не оказывает влияния на функцию щитовидной железы углеводный обмен уровень паратиреоидного гормона в крови а также на уровень кортизола эстрогенов тестостерона пролактина глюкагона фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) лютеинизирующего гормона (ЛГ) ренина альдостерона и соматотропного гормона.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Биодоступность при внутривенном введении - 100%. Фармакокинетика (максимальная концентрация и площадь под кривой "концентрации-время" (AUC)) рабепразола линейна в диапазоне доз от 10 до 40 мг; фармакокинетические показатели не изменяются при многократном введении.

Распределение

Связь с белками плазмы - 96.3%.

Метаболизм

Экстенсивно метаболизируется. Тиоэфир и сульфоновое производное являются первичными метаболитами обнаруживаемыми в плазме. Оба метаболита не обладают значимой антисекреторной активностью. Исследования in vitro показали что рабепразол метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP3A до сульфонового производного и CYP2C19 - до десметилрабепразола. Тиоэфир образуется путем неферментного превращения рабепразола.

Выведение

Выводится почками - 90% в основном в виде тиоэфира карбоновой кислоты а также в виде конъюгатов и метаболитов меркаптуровой кислоты; оставшаяся часть выводится через кишечник. Период полувыведения (Тш) из плазмы крови - 1-2 ч. Клиренс - 283 ± 98 мл/мин.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Терминальная стадия почечной недостаточности

У пациентов со стабильной почечной недостаточностью в терминальной стадии которым необходим поддерживающий гемодиализ (клиренс креатинина <5мл/мин/173м2) выведение рабепразола натрия схоже с таковым для здоровых добровольцев. AUC и Сmах у этих пациентов были примерно на 35% ниже чем у здоровых добровольцев. В среднем период полувыведения рабепразола составлял 082 ч у здоровых добровольцев 095 ч у пациентов во время гемодиализа и 36 ч после гемодиализа. Клиренс препарата у пациентов с заболеваниями почек нуждающихся в гемодиализе был приблизительно в два раза выше чем у здоровых добровольцев.

Хронический компенсированный цирроз

Пациенты с хроническим компенсированным циррозом печени хорошо переносят рабепразол натрия в дозе 20 мг 1 раз в день хотя AUC удвоена и Сmах увеличена на 50% по сравнению со здоровыми добровольцами соответствующего пола.

Пожилые пациенты.

У пожилых пациентов элиминация рабепразола несколько замедлена. После 7 дней применения- рабепразола по 20 мг в сутуки у пожилых лиц AUC была примерно вдвое больше а Сmах повышена на 60% по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Однако признаков кумуляции рабепразола не отмечалось.

CYP2C19 полиморфизм

Известно что CYP2C19 имеет генетический полиморфизм вследствие его дефицита в некоторых субпопуляциях (3-5% - у европейской расы 17-20% - у монголоидной расы). Метаболизм рабепразола у таких пациентов замедлен.

У пациентов с замедленным метаболизмом CYP2C19 после 7 дней приема рабепразола в дозе 20 мг в сутки AUC увеличивается в 19 раза а период полувыведения в 16 раза по сравнению с теми же параметрами у "быстрых метаболизаторов" в то время как Сmах увеличивается на 40%.

Показания к применению:

Назначают в случае показаний для внутривенного введения препарата, в качестве альтернативы пероральной терапии: 

-острая язва двенадцатиперстной кишки с кровотечением или тяжелым эрозивным поражением;

-острая язва желудка с кровотечением или тяжелым эрозивным поражением;

-краткосрочная терапия гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) с эрозивными или язвенными поражениями;

-профилактика аспирации кислым содержимым желудка;

-стресс-индуцированное поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в критических состояниях;

-патологические гиперсекреторные состояния включая синдром Золлингера-Эллисона;

-ступенчатый переход (ступенчатая терапия) с перорального приема рабепразола в случае если пациент предварительно находился на лечении пероральным рабепразолом и временно не может принимать пероральные лекарственные средства по любой причине.

Противопоказания:

- Гиперчувствительность к рабепразолу в т.ч. замещенным бензимидазолам или любому другому компоненту препарата

- беременность

- период грудного вскармливания

- детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

Тяжелая почечная недостаточность.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Данных по безопасности применения рабепразола во время беременности нет. Исследования репродуктивности на крысах и кроликах не выявили признаков нарушения фертильности или дефектов развития плода обусловленных рабепразолом; однако у крыс в небольших количествах препарат проникает через плацентарный барьер. Рабепразол противопоказано применять при беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно выделяется ли рабепразол с грудным молоком. Соответствующие исследования у кормящих женщин не проводились. Вместе с тем рабепразол обнаружен в молоке лактирующих крыс и поэтому рабепразол противопоказано применять кормящим женщинам.

Способ применения и дозы:

Только для внутривенного введения. 

Рекомендуемая доза для взрослых - 20 мг один раз в сутки.

Внутривенная инъекция: содержимое флакона растворяют в 5 мл воды для инъекций которое вводят в течение 5-15 минут.

Внутривенная инфузия: приготовленный как указано выше раствор для внутривенной инъекции в последующем должен быть разведен в достаточном количестве совместимого раствора для инфузий и введен путем краткосрочной инфузии в течение 15-30 минут.

Совместимость с растворами для инфузии: рабепразол совместим со стерильной водой для инъекций и 0.9% раствором натрия хлорида. Никакие другие жидкости и растворы не должны применяться для внутривенного введения рабепразола.

Побочные эффекты:

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (включая отдельные сообщения) (?1/10000); частота неизвестна - не может быть подписана по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко - нейтропения лейкопения тромбоцитопения лейкоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко - острые системные аллергические

реакции, подострая кожная системная волчанка.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: редко - анорексия; частота неизвестна - гипонатриемия гипомагниемия.

Психические расстройства: часто - бессонница; нечасто - нервозность; редко - депрессия; частота неизвестна - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - сонливость.

Нарушения со стороны органов зрения: редко - нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - периферический отек.

Нарушения со стороны дыхательной системы: часто - кашель, фарингит, ринит; нечасто - бронхит, синусит.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта: часто - диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, метеоризм; нечасто - диспепсия, сухость во рту, отрыжка; редко - гастрит, стоматит, нарушение вкусовых ощущений.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: редко - гепатит, желтуха, печеночная энцефалопатия;

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - инфекции мочевыводящих путей; очень редко - риск развития острого тубулоинтерстициального нефрита (с возможным прогрессированием до почечной недостаточности); частота неизвестна - эректильная дисфункция.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь, эритема; редко - зуд, потливость, буллезные высыпания; очень редко - мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто - неспецифическая боль, боль в спине; нечасто - миалгия, судороги в ногах, артралгия, переломы;

Нарушения со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна -гинекомастия;

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - астения, гриппоподобные заболевания; нечасто - боль в груди, лихорадка, пирексия.

Лабораторные исследования: нечасто - повышение активности печеночных ферментов; редко - увеличение массы тела.

Передозировка:

Имеются сообщения о применении препарата в дозе 60 мг 2 раза в день или однократно при этом побочные эффекты были минимальны и обратимы и не требовали медицинского вмешательства.

Лечение

Специфический антидот для рабепразола неизвестен. Рабепразол хорошо связывается с белками плазмы и поэтому слабо выводится при диализе. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами:

Лекарственные средства метаболизирующиеся посредством изоферментов цитохрома CYP450

Рабепразол натрия как и другие ингибиторы протонного насоса (ИПН) метаболизируется с участием системы цитохрома Р450 (CYP450) в печени. В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано что рабепразол натрия метаболизируется изоферментами CYP2C19 и CYP3A4.

Исследования на здоровых добровольцах показали что рабепразол натрия не имеет фармакокинетических или клинически значимых взаимодействий с лекарственными веществами которые метаболизируются системой цитохрома Р450 - варфарином фенитоином теофиллином и диазепамом (независимо от того метаболизируют ли пациенты диазепам усиленно или слабо).

Варфарин

Имеются сообщения об удлинении международного нормализованного отношения (МНО) и протромбинового времени (ПВ) у пациентов получавших одновременно ингибиторы протонной помпы включая рабепразол и варфарин. Удлинение МНО и ПВ может приводить к повышению риска кровотечений.

Циклоспорин

В исследованиях invitro с микросомами печени человека было показано что рабепразол ингибирует метаболизм циклоспорина с ингибирующей концентрацией 50-62 мкмоль которая более чем в 50 раз превышает максимальную концентрацию у здоровых добровольцев после применения 20 мг рабепразола. Эта степень ингибирования была сходна с таковой для омепразола в эквивалентных концентрациях.

Лекарственные средства абсорбция которых зависит от pH желудка

Рабепразол натрия осуществляет устойчивое и продолжительное подавление секреции желудочного сока. Таким образом может происходить взаимодействие с веществами для которых абсорбция зависит от pH. При одновременном приеме с рабепразолом натрия абсорбция кетоконазола уменьшается на 30% а абсорбция дигоксина увеличивается на 22%. Следовательно для некоторых пациентов должно проводиться наблюдение для решения вопроса о необходимости корректировки дозы при одновременном приеме рабепразола натрия с кетоконазолом дигоксином или другими лекарственных препаратами для которых абсорбция зависит от pH.

Одновременное применение рабепразола и антацидов не приводит к клинически значимым изменениям плазменной концентрации рабепразола.

При одновременном применении атазанавира с ингибиторами протонной помпы ожидается значимое снижение концентрации атазанавира что приводит к снижению его терапевтического эффекта поэтому одновременное применение атазанавира с ингибиторами протонной помпы (включая рабепразол) не рекомендуется.

При одновременном применении рабепразола амоксицилина и кларитромицина показатели AUC и Сmах для кларитромицина и амоксицилина были схожими при сравнении комбинированной терапии с монотерапией. Показатели AUC и Сmах рабепразола увеличивались на 11% и 34% соответственно a AUC и Сmах 14- гидроксикларитромицина (активного метаболита кларитромицина) увеличивались на 42% и 46% соответственно. Данное увеличение показателей не было признано клинически значимым.

Метотрексат

Согласно данным сообщений о нежелательных явлениях данным опубликованных фармакокинетических исследований и данным ретроспективного анализа можно предположить что одновременный прием ингибиторов протонной помпы и метотрексата (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и / или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения. Тем не менее специальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ингибиторами протонной помпы не проводилось.

Лекарственные средства метаболизирующиеся посредством изофермента CYP2C19

В клиническом исследовании в Японии оценивающем рабепразол у пациентов в зависимости от генотипа CYP2C19 (n=6 в каждой категории генотипа) подавление кислотопродукции было выше у медленных метаболизаторов по сраавнению с быстырми что может быть связано с более высокой концентрацией рабепразола у медленных метаболизаторов. Различия между медленными и быстрыми метаболизаторами при взаимодействии с другими лекарственными средствами метаболизирующимися при участии CYP2C19 не исследовались.

Особые указания:

До и после лечения рекомендуется проводить эндоскопический контроль для исключения злокачественного новообразования т.к. лечение может маскировать симптоматику и отсрочить правильную диагностику.

В нескольких опубликованных наблюдательных исследованиях сообщалось о возможной связи лечения ингибиторами протонной помпы с повышенным риском развития остеопороз-ассоциированных переломов костей бедра запястья позвоночника. Риск переломов был повышен у пациентов получавших высокие дозы или лечившиеся длительно (1 год и более). Необходимо использовать наименьшую эффективную дозу и минимальный курс лечения в зависимости от показаний по которым применяются ингибиторы протонной помпы.

Пациенты с нарушением функции печени

В специальном исследовании у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени не было обнаружено значимого отличия частоты побочных эффектов рабепразола у подобранных по полу и возрасту здоровых лиц но несмотря на это рекомендуется соблюдать осторожность при первом назначении рабепразола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. AUC рабепразола натрия у пациентов со значимым нарушением функции печени примерно в два раза выше чем у здоровых пациентов.

Пациентам с нарушениями функции почек или печени корректировка дозы препарата Рабелок не требуется.

Одновременный прием с варфарином

В период пострегистрационного применения сообщалось об увеличении МНО и протромбинового времени у пациентов принимающих ингибиторы протонной помпы в том числе и рабепразол и варфарин одновременно. Повышение МНО и протромбинового времени может привести к аномальным кровотечениям и даже к 9 смерти. Пациентам одновременно применяющим ингибиторы протонного насоса и варфарин может потребоваться контроль МНО и протромбинового времени.

Птоиагниемия

Привлечении ингибиторами протонной помпы.на протяжении по крайней мере 3 месяцев в редких случаях были отмечены случаи симптоматической или асимптоматической гипомагниемии.

В большинстве случаев эти сообщения поступали через год после проведения терапии.

Серьезными побочными явлениями были тетания аритмия и судороги. Большинству пациентов требовалось лечение гипомагниемии включающей замещение магния и отмены терапии ингибиторов протонной помпы. У пациентов которые будут получать длительное лечение или которые принимают ингибиторы протонной помпы с препаратами такими как дигоксин или препаратами которые могут вызвать гипомагниемию (например диуретики) медицинские работники должны контролировать уровень магния до начала лечения ингибиторами протонной помпы и в период лечения.

Пациенты не должны принимать одновременно с рабепразолом другие средства снижающие кислотность например блокаторы Н2 рецепторов или ингибиторы протонного насоса.

Одновременное применение рабепразола с метотрексатом

Согласно литературным данным одновременный прием ИПП с метотрексатом (прежде всего в высоких дозах) может привести к повышению концентрации метотрексата и / или его метаболита гидроксиметотрексата и увеличить период полувыведения что может привести к проявлению токсичности метотрексата. При необходимости применения высоких доз метотрексата может быть рассмотрена возможность временного прекращения терапии ИПП.

Clostridiumdifficile

Снижение кислотности желудочного сока при применении рабепразола вызывает увеличение количества бактерий присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Лечение рабепразолом повышает риск желудочно-кишечных инфекций вызываемых Salmonella Campylobacter и Clostridium difficile.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

В случае развития таких нежелательных реакций как головокружение рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и от занятий другими потенциально опасными видами деятельности требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомотороных реакций.

Форма выпуска:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 20 мг.

По 95 мг препарата ( соответствует 20 мг рабепразола натрия) во флакон из нейтрального стекла типа I (USP) укупоренный бромбутиловой пробкой обжатой алюминиевым колпачком с крышкой типа "Flip off". Каждый флакон вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска

По рецепту