Рамазид Н таблетки, покрытые оболочкой 12,5мг+5мг, №30

Торговое наименование

Рамазид Н

Международное непатентованное или группировочное наименование

Гидрохлоротиазид + рамиприл

Лекарственная форма

Таблетки

Состав

На 1 таблетку:

Действующие вещества: гидрохлоротиазид - 12,5 мг, рамиприл - 5,0 мг.

Вспомогательные вещества: натрия карбонат - 5,0 мг, кальция сульфата дигидрат - 195,9 мг, лактозы моногидрат - 64,5 мг, натрия кроскармеллоза - 2,0 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 36,4 мг, натрия стеарилфумарат - 2,6 мг, краситель красновато-коричневый РВ24823 - 2,6 мг (крахмал кукурузный прежелатинизированный - 89,86%, оксид железа черный - 0,13%, оксид железа красный - 10,00%, оксид железа желтый - 0,01%).

Описание

Плоские, продолговатые таблетки розового цвета с возможными вкраплениями, с риской и гравировкой "R2" на одной стороне и боковыми рисками.

Фармакотерапевтическая группа

Гипотензивное комбинированное средство (АПФ ингибитор + диуретик).

Код ATX

С09ВА05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Рамазид Н является комбинацией ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), также называемого дипептидилкарбоксидипептидаза I, киназа II – рамиприла и тиазидного диуретика – гидрохлоротиазида. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяются в монотерапии или одновременно в качестве гипотензивных средств. 

Рамиприл

Рамиприл и в значительно большей степени активный метаболит рамиприла – рамиприлат, образующийся под влиянием ферментов печени (ферментов, катализирующих гидролиз сложных эфиров), являются длительно действующими ингибиторами АПФ (см. раздел «Фармакокинетика»). В плазме крови и тканях АПФ катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и распад активного сосудорасширяющего вещества – брадикинина. Поэтому при приеме рамиприла уменьшается образование ангиотензина II и происходит накопление брадикинина, что приводит к расширению сосудов и снижению АД, а также способствует кардиопротективному действию рамиприла. Вызываемое рамиприлом повышение активности калликреинкининовой системы в крови и тканях с активацией простагландиновой системы и увеличением синтеза простагландинов, стимулирующих образование оксида азота (N0) в эндотелиоцитах, обуславливает его кардиопротективное и эндотелиопротективное действие. Предполагается, что с повышением активности брадикинина также связано возникновение некоторых нежелательных реакций («сухой» кашель).

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому прием рамиприла приводит к снижению секреции альдостерона и повышению содержания ионов калия в сыворотке крови. В связи с наличием отрицательной обратной взаимосвязи между активностью ангиотензина II и секрецией ренина, снижение активности ангиотензина II приводит к повышению активности ренина в плазме крови. У пациентов с артериальной гипертензией прием рамиприла вызывает снижение АД в положении «лежа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Прием рамиприла приводит к значительному уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), как правило, не вызывая изменений почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации.

После приема препарата внутрь начало антигипертензивного действия наступает через 1-2 ч, а максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-6 ч и сохраняется в течение 24 ч. При курсовом приеме полное антигипертензивное действие рамиприла развивается обычно к 3-4 неделе его постоянного приема. Антигипертензивное действие препарата сохраняется при длительном приеме в рекомендованных дозах. При прекращении приема рамиприла не наблюдается синдром «отмены». При длительном применении у пациентов с артериальной гипертензией рамиприл способствует обратному развитию гипертрофии миокарда и сосудистой стенки. Ингибиторы АПФ эффективны также и у пациентов с артериальной гипертензией и низкой активностью ренина в плазме крови. В среднем антигипертензивное действие ингибиторов АПФ менее выражено у пациентов, представителей негроидной расы (особенно с низкой активностью ренина в плазме крови) по сравнению с пациентами других рас. Рамиприл увеличивает чувствительность тканей к инсулину и благоприятно влияет на обмен углеводов и липидов, увеличивает концентрацию фибриногена, снижает агрегацию тромбоцитов, стимулирует синтез тканевого активатора профибринолиза (плазминогена), способствую тромболизису.

У пациентов с диабетической и недиабетической клинически выраженной нефропатией препарат снижает скорость прогрессирования почечной недостаточности, а на доклинической стадии диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает альбуминурию.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики ингибируют реабсорбцию натрия и хлорида в дистальных канальцах почек в приблизительно эквивалентных количествах. Увеличение почечной экскреции этих ионов сопровождается увеличением количества мочи (за счет осмотического связывания воды).
Гидрохлоротиазид уменьшает объем плазмы крови, увеличивает активность ренина в плазме крови и секрецию альдостерона. Экскреция калия и магния увеличивается, а экскреция мочевой кислоты уменьшается. При приеме в высоких дозах гидрохлоротиазид увеличивает экскрецию бикарбонатов, при длительном приеме уменьшает экскрецию кальция.

Предполагаемыми механизмами антигипертензивного действия гидрохлоротиазида являются изменение баланса натрия, уменьшение количества внеклеточной жидкости и объема плазмы крови, изменение резистентности почечных сосудов на норэпинефрин и ангиотензин II. После приема гидрохлоротиазида внутрь начало диуреза (выведение воды и солей) приходится на первые 2 ч после его приема, максимальный эффект достигается примерно за 3-6 ч, действие препарата сохраняется около 6-12 ч. Для развития антигипертензивного действия требуется несколько дней приема гидрохлоротиазида (3-4 дня), после прекращения приема препарата его антигипертензивное действие может сохраняться до 1 недели.

При длительном лечении снижение АД достигается при применении меньших доз, в сравнении с дозами, необходимыми для достижения диуретического эффекта.

Антигипертензивное действие препарата сопровождается небольшим повышением скорости клубочковой фильтрации, сопротивления сосудов почек и активности ренина в плазме крови.

Тиазидные диуретики неэффективны при показаниях клиренса креатинина <30 мл/мин. Тиазидные диуретики могут подавлять лактацию.

Фармакокинетика

Существенных фармакокинетических взаимодействий между рамиприлом и гидрохлоротиазидом, назначаемыми в виде таблетки постоянной комбинации, не наблюдалось.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь примерно 70% гидрохлоротиазида всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пиковая концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови достигается от 1,5 до 5 часов.

Распределение

Примерно 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Гидрохлоротиазид подвергается незначительному печеночному метаболизму.

Активности, индуцирующей или ингибирующей изоэнзимы CYP450, не выявлено.

Выведение

Гидрохлоротиазид выводится в основном почками (более 95%) в неизмененной форме.

После приема внутрь одной дозы 50-70% выводится в пределах 24 часов.

Период полувыведения – 5-6 часов.

У пациентов с нарушением функции почек

Почечное выведение гидрохлоротиазида снижено у пациентов с нарушением функции почек и почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций гидрохлоротиазида, которые уменьшаются более медленно, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида существенно не изменилась.

Фармакокинетика гидрохлоротиазида не изучалось у пациентов с сердечной недостаточностью.

Рамиприл

Всасывание

После перорального введения рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; пиковые концентрации в плазме крови рамиприла достигаются в течение одного часа. Степень всасывания составляет по меньшей мере 56% и практически не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального введения 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет 45%.

Распределение

Максимальные концентрации активного действующего вещества (рамиприлата) в плазме достигается через 2-4 часа после приема внутрь рамиприла. После приема обычных доз рамиприла один раз в сутки, равновесная плазменная концентрация рамиприлата достигается примерно на четвертый день лечения.
Связывание рамиприла и рамиприлата с белками составляет, соответственно, около 73% и около 56%.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, эфира дикетопиперазина, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение

Метаболиты выводятся главным образом через почки. Концентрации в плазме рамиприлата снижается в многофазном порядке. Рамиприлат имеет более длительную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме. После нескольких приемов рамиприла один раз в день, эффективный период полувыведения рамиприлата составил 13-17 часов для доз 5-10 мг и оказался более длительным для более низких 1.25-2.5 мг. Это различие связано со способностью ферментов связывать рамиприлат.

У пациентов с нарушением функции почек

Почечная экскреция рамиприлата снижается у пациентов с нарушением функции почек, а клиренс почек рамиприлат пропорционально связан с клиренсом креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени, превращение рамиприла в рамиприлат происходило с задержкой из-за уменьшенной активности печеночных эстераз, а плазменные уровни рамиприла у этих пациентов были увеличены. Однако, пиковые концентрации рамиприлата у этих пациентов, не отличались от наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

Кормление грудью

Разовая пероральная доза рамиприла 10 мг не определяется в грудном молоке. Однако эффект многократных доз не известен.

Показания к применению

Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Противопоказания 

• Повышенная чувствительность к рамиприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, производным сульфаниламидов или к любому из вспомогательных веществ препарата Рамазид Н (см. «состав»).
• Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический, а также связанный с терапией ингибиторами АПФ).
• Тяжелая почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин на 1,73 м площади поверхности тела.
• Гемодиализ или гемофильтрация с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью, таких как высокопрочные мембраны из полиакрилнитрила (опасность развития реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактоидных реакций), и аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата (опасность развития реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактоидных реакций.
• Гемодинамически значимый двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки.
• Клинически значимые нарушения электролитного баланса крови, такие как гипокалиемия, гипомагниемия или гиперкальциемия (возможность их усугубления при лечении препаратом Рамазид Н).
• Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), печеночная энцефалопатия (отсутствие клинического опыта применения; известно, что при этих состояниях минимальные нарушения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому).
• Анурия (в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида).
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст (до 18 лет) (недостаточное количество данных по эффективности и безопасности этого препарата у детей).
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Одновременный прием с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <60 мл / мин/1,73 м).
• Одновременный прием с антагонистами рецепторов к ангиотензину II у пациентов с диабетической нефропатией.
• Тяжелая артериальная гипотензия.

С осторожностью

• При одновременном применении препарата Рамазид Н и препаратов, содержащих алискирен, или антагонистов рецепторов к ангиотензину II (при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [РААС] имеется повышенный риск резкого снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек).
• При состояниях, сопровождающихся повышенной активностью РААС, при которых при ингибировании АПФ имеется риск резкого снижения АД с ухудшением функции почек (см. раздел «Особые указания»):

1. тяжелая артериальная гипертензия, особенно злокачественная артериальная гипертензия;
2. хроническая сердечная недостаточность, особенно тяжелая или по поводу которой принимаются другие лекарственные средства с гипотензивным действием (см. раздел «Особые указания»);
3. гемодинамически значимое нарушение оттока крови из левого желудочка или притока крови в левый желудочек (гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия [ГОКМП]);
4. реноваскулярные заболевания, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (требуется тщательный контроль концентрации креатинина в крови, см. раздел «Особые указания», «Побочное действие»);
5. предшествующее лечение диуретиками;
6. нарушения водно-электролитного баланса в результате недостаточного потребления жидкости и/или поваренной соли, диареи, рвоты, обильного потоотделения (при неадекватном восполнении потерь жидкости и натрия).

• При состояниях, при которых чрезмерное снижение АД становится особенно опасным (гемодинамически значимый стеноз коронарных или мозговых артерий, требуется регулярное наблюдение за состоянием пациента, особенно в начале лечения препаратом).
• При нарушениях функции почек с клиренсом креатинина 60-30 мл/мин на 1,73 м площади поверхности тела из-за риска развития гиперкалиемии и лейкопении (требуется коррекция режима дозирования, см. раздел «Способ применения и дозы» и регулярный контроль функции почек, особенно в начале лечения, см. раздел «Особые указания»).
• При состоянии после трансплантации почки (требуется регулярный контроль почечной функции, особенно в начале лечения).
• При нарушениях функции печени (риск ухудшения функции печени, отсутствие достаточного клинического опыта применения препарата, см. раздел «Особые указания», «Побочное действие»).
• При системных заболеваниях соединительной ткани, таких как системная красная волчанка или склеродермия (повышается риск нарушения иммунных реакций, риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови).
• При угнетении костномозгового кроветворения, сопутствующей терапии кортикостероидами (глюкокортикоидами и минералокортикоидами), иммуномодуляторами, цитостатиками, антиметаболитами, аллопуринолом, прокаинамидом (повышается риск снижения количества лейкоцитов в периферической крови, см. раздел «Особые указания», «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• При сахарном диабете (риск развития гиперкалиемии, а в случае применения гипогликемических средств (препаратов инсулина и гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины)) – риск развития гипогликемических реакций в связи с наличием в составе препарата рамиприла; риск повышения концентрации глюкозы в крови в связи с наличием в составе препарата гидрохлоротиазида) (см. раздел «Особые указания», «Побочное действие», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) (риск более выраженного антигипертензивного действия, незначительный опыт применения препарата, требуется более регулярный контроль функции почек).
• Немеланомный рак кожи в анамнезе (см. раздел "Особые указания").
• У пациентов негроидной расы.
• Гипонатриемия.
• Увеличение интервала QT на ЭКГ.
• Одновременное применение лекарственных препаратов, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ.
• Одновременное применение лекарственных препаратов, способных вызывать гипокалиемию, сердечных гликозидов.
• Аллергические реакции на пенициллин в анамнезе.
• Гиперпаратиреоз.
• Гиперурикемия, подагра.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Гидрохлоротиазид

Опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности, особенно во время первого триместра, ограничен. Исследования на животных являются недостаточными.

Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. В случаях длительного воздействия во время второго и третьего триместра беременности гидрохлоротиазид может вызывать фетоплацентарную недостаточность и риск задержки роста. Кроме того, были зарегистрированы редкие случаи гипогликемии и тромбоцитопении у новорожденных в случае применения гидрохлоротиазида незадолго до родов.

Гидрохлоротиазид может вызывать уменьшение объема плазмы крови, а также нарушение маточно-плацентарного кровотока.

Гидрохлоротиазид не следует применять для лечения эссенциальной гипертензии у беременных женщин, за исключением редких случаев невозможности применения другой терапии.

Рамиприл

Эпидемиологическое доказательство, касающееся риска тератогенности после воздействия ингибиторов АПФ во время первого триместра беременности, было неубедительным, тем не менее, небольшое повышение риска нельзя исключить. Кроме случаев, когда продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациентки, планирующие беременность, должны перейти на лечение альтернативными гипотензивными препаратами с установленным профилем безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности необходимо немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ, и, при необходимости, начать альтернативную терапию.

Известно, что ингибитор АПФ/АРАII во время второго и третьего триместров беременности у человека оказывает токсическое воздействие на плод (снижение функции почек, маловодие, задержка окостенения черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). В случае воздействия ингибитора АПФ во время второго триместра беременности рекомендовано ультразвуковое исследование функции почек и черепа. Необходимо тщательно наблюдать за новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ, на предмет артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Период грудного вскармливания

Применение комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл противопоказано в период грудного вскармливания. Гидрохлоротиазид и рамиприл выделяются в грудное молоко в количестве, при котором вероятно влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, если кормящие женщины принимают рамиприл и гидрохлоротиазид в терапевтических дозах.

Гидрохлоротиазид выделяется в грудное молоко у человека. Применение тиазидов матерями в период грудного вскармливания сопровождалось уменьшением или даже подавлением лактации. Возможно развитие гиперчувствительности к производным сульфонамида, гипокалиемии и ядерной желтухи.

Информация, касающаяся применения рамиприла в период грудного вскармливания, является недостаточной, и предпочтительно применять альтернативные препараты с изученным профилем безопасности в период грудного вскармливания, особенно при грудном вскармливании новорожденного или недоношенного ребенка.

По причине возможности развития серьезных нежелательных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, вследствие воздействия комбинации гидрохлоротиазид + рамиприл, необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии, учитывая важность данной терапии для матери.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетки стоит проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, таблетки нельзя измельчать и разжевывать. Прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность препарата, поэтому его можно принимать до, во время или после приема пищи. Обычно рекомендуется, чтобы суточная доза принималась однократно и в одно и то же время суток, преимущественно утром.

Рекомендованные дозы и режим дозирования

Дозы препарата подбираются индивидуально. Подбор доз проводится врачом в соответствии с тяжестью артериальной гипертензии и наличием связанных с ней факторов риска, а также переносимостью препарата.

Доза препарата подбирается путем титрования (постепенного повышения или, при необходимости, снижения) доз отдельных препаратов рамиприла и гидрохлоротиазида.

Особенно осторожно следует проводить титрование доз у пациентов, находящихся на гемодиализе.

После того, как пациенту будут подобраны дозы рамиприла и гидрохлоротиазида, для большего удобства пациентов их прием может быть заменен на прием препарата Рамазид Н соответствующей дозировки, обеспечивающего прием этих доз рамиприла и гидрохлоротиазида в одной таблетке.

Рекомендуемые дозы и режим дозирования в особых клинических ситуациях

Лечение пациентов, получающих диуретики

Пациентам, получавшим предшествующее лечение диуретиками, перед приемом препарата Рамазид Н (12,5/5 мг) по возможности за 2-3 или более дней (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) их следует отменить или, по крайней мере, снизить дозы.

Если прекращение приема диуретиков невозможно, рекомендуется начать лечение с самых низких доз рамиприла (1,25 мг в сутки) в этой комбинации, принимая отдельные препараты рамиприла и гидрохлоротиазида. Рекомендуется, чтобы в дальнейшем перевод на комбинированную терапию проводился таким образом, чтобы начальная суточная доза не превышала 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Рамазид Н (12,5/5 мг) противопоказан у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин)

При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин на 1,73 м площади поверхности тела лечение начинается с монотерапии рамиприлом. После постепенного повышения дозы рамиприла, лечение комбинированным препаратом начинается с наименьших фиксированных дозировок рамиприла и гидрохлоротиазида. Максимальная разрешенная суточная доза для пациентов с почечной недостаточностью составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени

Лечение препаратом Рамазид Н должно начинаться под тщательным медицинским наблюдением и максимальная суточная доза не должна превышать 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан при тяжелых нарушениях функции печени (см. раздел «Противопоказания»).

Лечение пациентов пожилого возраста

Лечение должно начинаться с более низких доз, и повышение доз должно быть более постепенным (с меньшим шагом повышения доз) в связи с большей вероятностью развития побочных эффектов, особенно у ослабленных пациентов преклонного возраста.

Пропуск дозы

При пропуске очередного приема препарата пропущенную дозу следует принять как можно скорее. Однако, если это обнаружено очень близко ко времени приема следующей дозы, то необходимо пропустить прием пропущенной дозы и вернуться к обычному режиму дозирования, не допуская удвоения дозы в короткий промежуток времени.

Побочное действие

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови, уменьшение количества эритроцитов в периферической крови, снижение гемоглобина, гемолитическая анемия, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови.

Частота неизвестна: нарушение костно-мозгового кроветворения, включая агранулоцитоз (резкое снижение или исчезновение гранулоцитов из периферической крови), панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация вследствие уменьшения содержания жидкости в организме и, в том числе, в периферической крови.

Нарушения со стороны иммунной системы

Частота неизвестна: анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл (при ингибировании АПФ возможно усиление тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яд насекомых) или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид; повышение титра антинуклеарных антител.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: декомпенсация сахарного диабета, снижение толерантности к глюкозе, повышение концентрации глюкозы в крови, повышение концентрации мочевой кислоты в крови, усиление симптомов подагры, увеличение концентраций холестерина и триглицеридов в крови (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нечасто: анорексия, снижение аппетита; снижение содержания калия в крови (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Редко: повышение содержания калия в крови (вследствие присутствия в составе препарата рамиприла).

Частота неизвестна: снижение содержания натрия в крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения психики

Нечасто: депрессивное настроение, апатия, тревога, нервозность, нарушения сна (включая сонливость).

Частота неизвестна: спутанность сознания, беспокойство, нарушения внимания (снижение концентрации внимания).

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение (ощущение "легкости" в голове).

Нечасто: вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущение жжения кожных покровов, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), агевзия (потеря вкусовых ощущений).

Частота неизвестна: ишемия головного мозга, включая ишемический инсульт и преходящее нарушение мозгового кровообращения; нарушение психомоторных реакций, паросмия (нарушение обоняния, включая субъективное ощущение какого-либо запаха при его объективном отсутствии).

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нарушения зрения, включая расплывчатость видимого изображения, конъюктивит.

Частота неизвестна: ксантопсия, уменьшение продукции слезной жидкости, хориоидальный выпот (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: звон в ушах.

Частота неизвестна: снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ишемия миокарда, включая развитие стенокардии; тахикардия, нарушения сердечного ритма, ощущение сердцебиения, периферические отеки.

Частота неизвестна: инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия (нарушение ортостатической регуляции тонуса сосудов), обморочное состояние, "приливы" крови к коже лица.

Частота неизвестна: тромбоз при выраженных потерях жидкости, стеноз сосудов, возникновение или усиление нарушений кровообращения на фоне стенозирующих сосудистых поражений, синдром Рейно, васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: непродуктивный ("сухой") кашель, бронхит.

Нечасто: синусит, одышка, заложенность носа.

Частота неизвестна: бронхоспазм, включая усиление симптомов бронхиальной астмы; аллергический альвеолит (пневмонит); некардиогенный отек легких (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: воспалительные реакции слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, нарушения пищеварения, чувство дискомфорта в области живота, диспепсия, гастрит, тошнота, запор; гингивит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Очень редко: рвота, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в эпигастрии, сухость слизистой оболочки полости рта.

Частота неизвестна: панкреатит (в исключительных случаях при приеме игибиторов АПФ наблюдается панкреатит с летальным исходом); повышение активности "панкреатических" ферментов в крови; ангионевротический отек тонкого кишечника; сиалоаденит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: холестатический или цитолитический гепатит (в исключительных случаях с летальным исходом), увеличение активности "печеночных" ферментов и/или повышение концентрации конъюгированного билирубина в крови; калькулезный холецистит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Частота неизвестна: острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные поражения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: ангионевротический отек (в исключительных случаях обструкция дыхательных путей вследствие ангионевротического отека может приводить к летальному исходу); псориазоподобный дерматит; повышенное потоотделение; кожная сыпь, в частности, макулезно-папулезная кожная сыпь; кожный зуд; облысение.

Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, пемфигус, утяжеление течения псориаза, эксфолиативный дерматит, реакция фотосенсибилизации, онихолиз, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, крапивница; системная красная волчанка (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: миалгия.

Частота неизвестна: артралгия, спастические мышечные сокращения; мышечная слабость, мышечная ригидность, тетания (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение количества выделяемой мочи, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови (даже незначительное повышение концентрации креатинина при одностороннем стенозе почечной артерии может указывать на нарушение почечной функции).

Частота неизвестна: увеличение ранее существовавшей протеинурии; интерстициальный нефрит (вследствие присутствия в составе препарата гидрохлоротиазида).

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: преходящая эректильная дисфункция.

Частота неизвестна: снижение либидо, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: повышенная утомляемость, астения.

Нечасто: боль в грудной клетке, повышение температуры тела.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Частота неизвестна: немеланомный рак кожи и губы (базальноклеточная карцинома кожи и плоскоклеточная карцинома кожи).

Передозировка

Симптомы

При передозировке возможно развитие стойкого увеличения количества выделяемой мочи, чрезмерной периферической вазодилатации (с выраженным снижением АД, развитием шока), брадикардии, нарушений водно-электролитного баланса, почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма, угнетения сознания, вплоть до развития комы; церебральных судорог, парезов и паралитической кишечной непроходимости.

У пациентов с нарушением оттока мочи (например, при гиперплазии предстательной железы) обильный диурез может спровоцировать острую задержку мочи с перерастяжением мочевого пузыря.

Лечение

При возможности в течения первых 30 минут следует провести промывание желудка, дать принять адсорбенты, сульфат натрия. В случае развития стойкого снижения АД в дополнение к терапии, направленной на восполнение объема циркулирующей крови и электролитов, показано введение агонистов альфа1-адренергических рецепторов (норэпинефрина, допамина). В случае рефрактерной к медикаментозному лечению брадикардии может потребоваться установка временного искусственного водителя ритма. При передозировке необходимо мониторировать сывороточные концентрации креатинина и содержание электролитов в сыворотке крови.

Отсутствует опыт, касающийся эффективности форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации или гемодиализа для ускорения выведения рамиприла и рамиприлата. Гидрохлоротиазид может выводиться с помощью гемодиализа. Если все же предполагается провести гемодиализ или гемофильтрацию, следует принимать во внимание опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран и не использовать из (см. раздел «Противопоказания», «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития, что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития, регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие особого внимания

Препараты, способные вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с такими препаратами, как:

1. антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид) и IC класса (флекаинид);
2. антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), соталол, дронедарон, амиодарон;
3. другие (неантиаритмические) лекарственные средства, такие как:

• нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, гагюперидол); пимозид, сертиндол;
• антидепрессанты: трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсцитапопрам);
• антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, спрафлоксацин, ципрофлоксацин); макролиды (эритромицин при внутривенном введении, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин. спирамицин), ко-тримоксазол;
• противогрибковые средства: азолы (вориконазол, итраконазол, кетоконазол, флуконазол);
• противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин);
• противопротозойиые средства (пентамидин при парентеральном введении);
• антиангинальные средства (ранолазин, бепридил);
• противоопухолевые средства (вандетаниб, мышьяка триоксид, оксалиплатин, такролимус);
• противорвотные средства (домперидон, ондансетрон);
• средства, влияющие на моторику ЖКТ (цизаприд);
• антигистаминные средства (астемизол, терфенадин, мизоластин);
• прочие лекарственные средства (анагрелид, вазопрессин, дифеманила метилсульфат, кетансерин, пробукол, пропофол, севофлуран, терлипрессин, теродилин, цилостазол);
• в связи с увеличением риска желудочковых аритмий, особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Следует определить концентрацию калия в плазме крови и, при необходимости, корректировать ее до начала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов плазмы крови и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо применять препараты, не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Лекарственные средства, способные увеличивать продолжительность интервала QT

Одновременное применение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами, способными увеличивать продолжительность интервала QT, должно основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт"). При применении таких комбинаций необходимо регулярно регистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT), а также контролировать содержание калия в крови.

Препараты, способные вызывать гипокалиемиию: амфотерицин В (при внутривенном введении), глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении), тетракозактид (АКТГ), глицирризиновая кислота (карбеноксолол, препараты, содержащие корень солодки), слабительные средства, стимулирующие моторику кишечника.

Увеличение риска развития гипокалиемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом (аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови, при необходимости - его коррекция. На фоне терапии гидрохлоротиазидом рекомендуется применять слабительные средства, не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия, обусловленные действием тиазидных диуретиков, усиливают токсичность сердечных гликозидов. При одновременном применении гидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови, показатели ЭКГ, и, при необходимости, корректировать терапию.

Сочетания лекарственных препаратов, требующие внимания

Другие гипотензивные препараты

Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивных препаратов.

Рекомендуется прекратить прием гидрохлоротиазида за 2-3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ для предотвращения развития симптоматической артериальной гипотензии. Если это невозможно, то следует снизить начальную дозу ингибиторов АПФ. Этанол, барбитураты, антипсихотические средства (нейролептики), антидепрессанты, анксиолитики, наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Недеполяризирующие миорелаксанты (например, тубокурарин)

Возможно усиление эффекта недеполяризирующих миорелаксантов.

Адреномиметики (прессорные амины)

Гидрохлоротиазид может снижать эффект адреномиметиков, таких как эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).

Нестероидные противовоспалительные препараты (ННВН), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и высокие дозы ацетилсалицловой кислоты ≥3 г/сутки)

НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида. При одновременном применении существует риск развития ОПН вследствие снижения СКФ. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на ЦНС.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Тиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств). Следует с осторожностью совместно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек, вызванного гидрохлоротиазидом.

Бета-адреноблокаторы, диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид), с бета- адреноблокаторами или диазоксидом может увеличить риск развития гипергликемии.

Лекарственные препараты, применяющиеся для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон, аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств, так как гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Тиаздные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина, приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличивать риск его нежелательных эффектов.

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы)

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические (противоопухолевые) препараты

Тиазидные диуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например, циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивное действие.

Метилдопа

Описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Противоэпилептические препараты (карбамазепин, окскарбазепин, топирамат)

Риск развития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациента и контроль содержания гидрохлоротиазида и натрия в плазме крови. При одновременном применении топирамата также следует контролировать концентрацию топирамата в сыворотке крови, при необходимости назначать препараты калия и корректировать дозу топирамата.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно потенцирование гипонатриемии. Необходим контроль концентрации натрия в плазме крови.

Циклоспорин

При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Пероральные антикоагулянты

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодосодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.

Препараты кальция

При одновременном применении возможно повышение содержания кальция в крови и развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Если необходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственных средств, то следует контролировать содержание кальция в плазме крови и корректировать дозу препаратов кальция.

Анионные обменные, смолы (колестирамин и колестипол)

Анионные обменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозы колестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида в ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Рамипpил

Клинические исследования показали, что двойная блокада РААС при комбинации ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена приводит к учащению побочных эффектов, таких как гипертензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность) в сравнении с приемом одного препарата, действующего на РААС.

Противопоказанные комбинации

Экстракорпоральные виды лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как гемодиализ или гемофильтрация с некоторыми высокопроточными мембранами (полиакрилнитриловые мембраны) и аферез ЛППП с декстрана сульфатом

Риск развития тяжелых анафилактоидных реакций. Если пациенту необходимо проведение таких процедур, то следует использовать другие типы мембран или перевести пациента на прием гипотензивных препаратов других групп.

Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен

Одновременное применение рамиприла и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и /или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) противопоказано и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение рамиприла с АРА II

Одновременное применение рамиприла с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

Комбинации, которые следует применять с осторожностью

С солями калия, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактон, эплеренон [производное спиронолактона] амилорид, триамтерен), другими лекарственными средствами (ЛС), способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, такролимус, циклоспорин; триметоприм, сулъфаметоксазол, входящие в состав тримоксазола [комбинированное антибактериальное средство, содержащее сулъфа.метоксазол и триметоприм])

Повышенный риск гиперкалемии (при одновременном применении требуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови).

С антигипертензивными ЛС, например, диуретиками и другими ЛС, обладающими гипотензивным действием (нитратами, трициклическими антидепрессантами, средствами для общей и местной анестезии, баклофен, алъфузозин, доксазозин, празозип, тамсулозин, теразозин)

Возможно потенцирование гипотензивного эффекта.

Со снотворными, наркотическими и обезболивающими лекарственными средствами

Возможно более выраженное снижение АД.

С вазопрессорными симпатомиметиками (эпинефрином (адреналином), изопротеренолом, добутамином, допамином)

Уменьшение антигипертензивного действия рамиприла, требуется регулярный контроль АД.

С аллопуринолом, иммуносупрессивными средствами, кортикостероидами (ГКС и минералокортикостероидами), прокаинамидом, цитостатиками и другими ЛС, которые могут изменять картину периферической крови

Увеличивается вероятность развития нарушений со стороны крови.

С солями лития

Возможно уменьшение экскреции лития, приводящее к повышению концентрации лития в сыворотке и увеличению его кардио- и нейротоксичности. Поэтому необходимо регулярно контролировать сывороточные концентрации лития.

С гипогликемическими средствами (инсулииами, гипогликемическими средствами для приема внутрь (производными сульфонилмочевины))

Ингибиторы АПФ могут уменьшать резистентность. В отдельных случаях у пациентов, получающих гипогликемические средства, такое уменьшение инсулинорезистентности может приводить к развитию гипогликемии. Рекомендуется особенно тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови в начале их совместного применения с ингибиторами АПФ.

С ингибиторами дипептидилпептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптинами), например, ситаглиптином, саксаглиптином, вилдаглиптином, линаглиптином)

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

С ингибитораии mTOR (mammalian Target of Rapamicin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, темсиролимусом, сиролимусом, эверолимусом

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

С эстрамустином

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

С рацекадотрилом (ингибитором энкефалиназы, применяемым для лечения острой диареи)

Увеличение риска развития ангионевротического отека.

С валсартаном и сакубитрилом

Одновременное применение ингибиторов АПФ (таких как рамиприл) с сакубитрилом/валсартаном противопоказано в связи с риском развития ангионевротического отека. Ингибиторы АПФ можно назначать не ранее, чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана. Если лечение ингибитором АПФ (таким как рамиприл) отменяется, то сакубитрил/валсартан нельзя назначать ранее, чем через 36 часа после последней дозы ингибитора АПФ.

Комбинации, которые следует принимать во внимание

С НПВП (индометацин, ацетилсалициловая кислота)

Возможно ослабление действия рамиприла. повышение риска нарушения функции почек и повышения концентрации калия в сыворотке крови.

С гепарином

Возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови.

С натрия хлоридом

Ослабление антигипертензивного действия рамиприла и менее эффективное лечение симптомов ХСН.

С этанолом

Усиление симптомов вазодилатации. Препарат может усиливать воздействие этанола на организм.

Ослабление антигипертензивного действия рамиприла (задержка жидкости).

Десенсибилизирующая терапия при повышенной чувствительности к ядам насекомых

Ингибиторы АПФ, включая препараты рамиприла, увеличивают вероятность развития тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций на яды насекомых. Предполагается, что этот эффект может возникнуть и при применении других аллергенов.

Особые указания

Гидрохлоротиазид

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек применение гидрохлоротиазида может вызывать азотемию. При почечной недостаточности возможна кумуляция гидрохлоротиазида.

У пациентов со сниженной функцией почек необходим периодический контроль КК. При прогрессировании нарушения функции почек и/или наступлении олигурии (анурии) гидрохлоротиазид следует отменить.

Нарушения функции печени

При применении тиазидных диуретиков у пациентов с нарушением функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии. Пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени или печеночной энцефалопатией применение тиазидов противопоказано. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и/или прогрессирующими заболеваниями печени гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью, поскольку даже небольшое изменение водно-электролитного баланса и накопления аммония в сыворотке крови может вызывать печеночную кому. В случае появления симптомов энцефалопатии прием диуретиков следует немедленно прекратить.

Водно-электролитный баланс и метаболические нарушения

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут вызывать уменьшение ОЦК (гиповолемию) и нарушения водно-электролитного баланса (в т. ч. гипокалиемию, гипонатриемию, гипохлоремический алкалоз). Клиническими симптомами нарушений водно-электролитного баланса являются сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, слабость, вялость, утомляемость, сонливость, беспокойство, мышечная боль или судороги, мышечная слабость, выраженное снижение АД, олигурия, тахикардия, аритмия и нарушения со стороны ЖКТ (такие как тошнота и рвота). У пациентов, получающих терапию гидрохлоротиазидом (особенно при продолжительном курсовом лечении), следует выявлять клинические симптомы нарушений водно-электролитного баланса и регулярно контролировать содержание электролитов в плазме крови.

Натрий

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, иногда приводящую к тяжелым осложнениям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу, однако частота и степень выраженности этого эффекта незначительны. Рекомендуется определить содержание натрия в плазме крови до начала лечения и регулярно контролировать этот показатель на фоне применения гидрохлоротиазида.

Калий

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков существует риск резкого снижения содержания калия в плазме крови и развития гипокалиемии (содержание калия < 3,4 ммоль/л). Гипокалиемия повышает риск развития нарушений сердечного ритма (в т. ч. тяжелых аритмий) и усиливает токсическое действие сердечных гликозидов. Кроме того, гипокалиемия (так же, как и брадикардия) является состоянием, способствующим развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может приводить к летальному исходу.

Гипокалиемия представляет наибольшую опасность для следующих групп пациентов: лица пожилого возраста, пациенты, одновременно получающие терапию антиаритмическими и неантиаритмическими препаратами, которые могут вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт" или увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, пациенты с нарушениями функции печени, ИБС, ХСН. Кроме того, к группе повышенного риска относятся пациенты с удлиненным интервалом QT. При этом не имеет значения, вызвано это увеличение врожденными причинами или действием лекарственных средств. Во всех описанных выше случаях необходимо избегать риска развития гипокалиемии и регулярно контролировать содержание калия в плазме крови. Первое измерение содержания калия в плазме крови необходимо провести в течение первой недели от начала лечения. При появлении гипокалиемии должно быть назначено соответствующее лечение. Гипокалиемию можно корректировать применением калийсодержащих препаратов или приемом пищевых продуктов, богатых калием (сухофрукты, фрукты, овощи).

Кальций

Тиазидные диуретики могут уменьшать выведение ионов кальция почками, приводя к незначительному и временному повышению содержания кальция в плазме крови. У некоторых пациентов при длительном применении тиазидных диуретиков наблюдались патологические изменения паращитовидных желез с гиперкальциемией и гиперфосфатемией, но без типичных осложнений гиперпаратиреоза (нефролитиаз, снижение минеральной плотности костной ткани, язвенная болезнь). Выраженная гиперкальциемия может быть проявлением ранее не диагностированного гиперпаратиреоза. Из-за своего влияния на метаболизм кальция тиазиды могут влиять на лабораторные показатели функции паращитовидных желез. Следует прекратить прием тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) перед исследованием функции паращитовидных желез.

Магний

Установлено, что тиазиды увеличивают выведение магния почками, что может привести к гипомагниемии. Клиническое значение гипомагниемии остается неясным.

Глюкоза

Лечение тиазидными диуретиками может нарушать толерантность к глюкозе. При применении гидрохлоротиазида у пациентов с манифестным или латентно протекающим сахарным диабетом необходимо регулярно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных препаратов.

Мочевая кислота

У пациентов с подагрой может увеличиваться частота возникновения приступов или обостряться течение подагры. Необходим тщательный контроль за пациентами с подагрой и нарушением метаболизма мочевой кислоты (гиперурикемией).

Липиды

При применении гидрохлоротиазида может повышаться концентрация холестерина и триглицеридов в плазме крови.

Хориоидальный выпот/острая миопия/вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой миопии и острому приступу вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя: внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При появлении симптомов необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы являются: аллергическая реакция на сульфонамиды или пенициллин в анамнезе.

Нарушения со стороны иммунной системы

Имеются сообщения о том, что тиазидные диуретики (в т. ч. гидрохлоротиазид) могут вызывать обострение или прогрессирование СКВ, а также волчаночноподобные реакции. У пациентов, получающих тиазидные диуретики, реакции повышенной чувствительности могут наблюдаться даже при отсутствии указаний на наличие в анамнезе аллергических реакций или бронхиальной астмы.

Фоточувствительность

Есть информация о случаях развития реакций фоточувствительности при приеме тиазидных диуретиков. В случае появления фоточувствительности на фоне приема гидрохлоротиазида следует прекратить лечение. Если продолжение приема диуретика необходимо, то следует защищать кожные покровы от воздействия солнечных лучей или искусственных ультрафиолетовых лучей (УФ-лучей).

НМРК

В двух фармакоэпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием данных Датского Национального Регистра Рака, была продемонстрирована связь между приемом гидрохлоротиазида и повышенным риском развития НМРК - базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Риск развития НМРК возрастал при увеличении суммарной (накопленной) дозы гидрохлоротиазида. Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида. Пациенты, принимающие гидрохлоротиазид в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами, должны быть осведомлены о риске развития НМРК. Таким пациентам рекомендуется регулярно осматривать кожные покровы с целью выявления любых новых подозрительных поражений, а также изменений уже имеющихся поражений кожи.

Обо всех подозрительных изменениях кожи следует незамедлительно сообщать врачу. Подозрительные участки кожи должны быть обследованы специалистом. Для уточнения диагноза может потребоваться гистологическое исследование биоптатов кожи.

С целью минимизации риска развития НМРК пациентам следует рекомендовать соблюдать профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ-лучей, а также использование соответствующих защитных средств.

У пациентов с НМРК в анамнезе рекомендуется пересмотреть целесообразность применения гидрохлоротиазида.

Спортсмены

Гидрохлоротиазид может давать положительный результат при проведении допинг- контроля у спортсменов.

Прочее

У пациентов с выраженным атеросклерозом церебральных и коронарных артерий следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид.

Тиазидные диуретики могут снижать количество йода, связанного с белками плазмы крови, без проявления признаков нарушения функции щитовидной железы.

Рамиприл

Беременность

Ингибиторы АПФ (такие как рамиприл) или АРА II не следует начинать принимать при беременности. Если существует необходимость продолжения терапии с применением ингибиторов АПФ/АРА II, то пациенткам, планирующим беременность, нужно изменить терапевтический режим на альтернативное антигипертензивное лечение, которое отвечает требованиям безопасности при его назначении во время беременности. При подтверждении беременности лечение с применением ингибиторов АПФ/АРА II должно быть немедленно прекращено и, при необходимости, должно быть начато применение альтернативной терапии.

Двойная блокада РААС

Одновременное применение препарата Амприлан® НЛ с препаратами, содержащими алискирен или АРА II, приводящее к двойной блокаде РААС, не рекомендуется в связи с риском выраженного снижения АД, развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая развитие ОПН). Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, она может проводиться только под контролем специалиста с частым контролем функции почек, электролитов и АД. Одновременное применение препарата Амприлан® НЛ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м^: площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов (см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Одновременное применение ингибиторов АПФ с АРА II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов (см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Ангионевротический отек лица, шеи или конечностей (см. раздел "Побочное действие")

При лечении ингибиторами АПФ в основном после приема первой дозы наблюдались случаи ангионевротического отека. При развитии ангионевротического отека во время лечения ингибитором АПФ требуется немедленное прекращение его приема. Так как ангионевротический отек с вовлечением гортани может привести к летальному исходу, в случае отека лица, конечностей, губ, языка и голосовых связок и, особенно, развития стридорозного дыхания следует немедленно прекратить прием препарата Амприлан® НЛ и немедленно начать лечение, направленное на купирование ангионевротического отека. В случаях, когда отек локализуется на лице и губах, это состояние обычно разрешается без лечения, для снятия симптомов могут применяться антигистаминные средства. При распространении отека на язык, голосовые связки или развитии обструкции дыхательных путей необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение (в том числе, немедленное подкожное или медленное в/в введение эпинефрина (адреналина) под контролем ЭКГ и АД). Рекомендуется госпитализация в течение не менее 12-24 часов и выписка из стационара только после полного купирования симптомов ангионевротического отека.

Ангионевротический отек тонкого кишечника

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, сообщалось о развитии ангионевротического отека тонкого кишечника, который проявлялся болями в животе (с тошнотой или рвотой, или без них), при этом в некоторых случаях одновременно наблюдался ангионевротический отек лица. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной полости, ультразвукового исследования или в момент хирургического вмешательства. Симптомы ангионевротического отека кишечника проходили после прекращения приема ингибитора АПФ.

Кашель

При приеме препарата Амприлан® НЛ возможно возникновение "сухого" кашля, обычно исчезающего после отмены препарата. Такую вероятность нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля (см. раздел "Побочное действие").

Этнические различия

Ингибиторы АПФ способствуют повышению частоты возникновения ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может проявлять меньшую эффективность при снижении АД у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, по причине более высокой распространенности артериальной гипертензии с низкой активностью ренина в данной популяции.

Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ

При применении ингибиторов АПФ были описаны опасные для жизни быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития анафилактического шока во время проведения гемодиализа с применением высокопроточных мембран (например, полиакрилнитриловых мембран) (см. также инструкции производителей мембран). Необходимо избегать одновременного применения препарата Амприлан® НЛ и такого типа мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В данном случае предпочтительно применение других типов мембран или исключение приема ингибиторов АПФ. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением декстрана сульфата. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого очередного афереза. Антигистаминные препараты неэффективны для терапии этих реакций.

Получены отдельные сообщения о пациентах с продолжительными угрожающими жизни анафилактоидными реакциями, возникавшими во время десенсибилизирующего лечения ядом пчел, ос и т. п. У некоторых пациентов этих реакций удавалось избегать при предварительной временной отмене ингибиторов АПФ на срок, продолжительностью не менее 24 часов.

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду не зависят от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.

Выраженное снижение АД

После применения рамиприла, обычно после первой или второй дозы, либо после увеличения дозы возможно выраженное снижение АД, которое наиболее вероятно у пациентов, у которых ОЦК был снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления поваренной соли с пищей, диализа, диареи, рвоты или обильного потоотделения.

Обычно рекомендуется, чтобы дегидратация, гиповолемия и гипонатриемия корректировались перед началом применения препарата (однако у пациентов с ХСН восполнение ОЦК следует проводить с большой осторожностью, т. к. имеется опасность декомпенсации из-за выраженной нагрузки объемом).

Транзиторное выраженное снижение АД не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного выраженного снижения АД следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Пациенты с активацией РААС

При состояниях, при которых имеет место активация РААС и/или функция почек зависит от ее активности (см. раздел "С осторожностью"), при ингибировании АПФ имеется повышенный риск выраженного снижения АД и нарушения функции почек. Поэтому в таких случаях в начале лечения или в начале увеличения первоначально принимаемой дозы, требуется тщательный контроль АД до того времени, когда больше не ожидается дальнейшего снижения АД.

У пациентов с ХСН тяжелой степени (в том числе, сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызывать выраженное снижение АД и сопровождаться олигурией и (или) прогрессирующей азотемией с ОПН, вплоть до летального исхода. У таких пациентов начало лечения препаратом Амприлан® НЛ или его продолжение должно проводиться только после принятия мер против резкого снижения АД и ухудшения функции почек.

Пациенты, для которых выраженное снижение АД представляет особую опасность

Особую опасность выраженное снижение АД представляет для пациентов с ИБС или с выраженным атеросклерозом мозговых сосудов, так как в этом случае возможно развитие инфаркта миокарда или инсульта (см. раздел "С осторожностью"). Такие пациенты подлежат строгому наблюдению в начале лечения и при увеличении дозы препарата.

Пациенты с дегидратацией

Всех пациентов следует предупреждать о том, что дегидратация вследствие усиленного потоотделения (в том числе и при жаркой погоде или физической нагрузке), рвоты, диареи может приводить к выраженному снижению АД, и в этих случаях вопрос о применяемых дозах рамиприла и гидрохлоротиазида должен решаться врачом.

Хирургическое вмешательство и анестезия

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологические) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о приеме ингибиторов АПФ. Если во время анестезии происходит выраженное снижение АД, его можно корректировать путем восполнения ОЦК.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно не реагируют на гипотензивные препараты, действующие через ингибирование РААС. Поэтому препарат Амприлан® НЛ не является препаратом выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма.

Контроль гематологических показателей

При приеме препарата Амприлан® НЛ рекомендуется контролировать число лейкоцитов для выявления возможной лейкопении. Регулярный контроль рекомендуется проводить в начале лечения и у пациентов с нарушениями функции почек, заболеваниями соединительной ткани (СКВ, склеродермия) или у пациентов, получающих другие препараты, способные изменять картину периферической крови (см. разделы "Побочное действие", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

При появлении симптоматики, обусловленной лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых оболочках) необходим также контроль количества тромбоцитов в периферической крови.

Контроль функции почек

Вследствие подавления РААС у предрасположенных пациентов возможно ухудшение функции почек этот риск увеличивается при одновременном применении диуретиков. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек в первые недели лечения и в последующем, особенно у следующих групп пациентов:

• у пациентов с ХСН;
• у пациентов с реноваскулярными заболеваниями, включая гемодинамически значимый односторонний стеноз почечной артерии (у таких пациентов даже незначительное повышение сывороточной концентрации креатинина может быть проявлением одностороннего снижения почечной функции);
• у пациентов с нарушениями функции почек;
• у пациентов после трансплантации почек.

У пациентов с почечной недостаточностью требуется особая осторожность при лечении препаратом Амприлан® НЛ, и в этих случаях применяются меньшие дозы препарата (см. раздел "Способ применения и дозы").

Недостаточный опыт накоплен в отношении применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Контроль содержания электролитов в плазме крови и концентрации глюкозы в крови

Лечение препаратом Амприлан® НЛ требует регулярного контроля содержания натрия, калия, кальция, концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови и концентрации глюкозы в крови.

Пациентам с нарушением функции почек, пациентам с нарушениями водно-электролитного баланса требуется регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Некоторые нежелательные эффекты препарата Рамазид Н (некоторые симптомы снижения АД, такие как головокружение, ощущение «легкости» в голове), а также нарушения со стороны органа зрения и др., могут нарушать способность пациентов к концентрации внимания и снижать психомоторные реакции, что представляет риск в ситуациях, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (например, при управлении автотранспортом, работе с механизмами или занятиях другими потенциально опасными видами деятельности).

Форма выпуска

Таблетки, 12,5 мг+5,0 мг

По 10 таблеток в блистер из Аl/Аl, ламинированный ПВХ; по 3 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

Условия хранения

При температуре не выше 25°С.

Условия отпуска

По рецепту.