Торговое наименование
Репата
Международное непатентованное наименование
Эволокумаб
Лекарственная форма
Раствор для подкожного введения.
Состав
Каждая предварительно заполненная шприц-ручка (ПЗШР) содержит:
Действующее вещество: эволокумаб - 140 мг.
Вспомогательные вещества: пролин - 25 мг, уксусная кислота ледяная - 1,2 мг, полисорбат 80 - 0,10 мг, натрия гидроксид - q.s. до pH 5,0, вода для инъекций - q.s. до 1 мл.
Описание
Прозрачная или опалесцирующая жидкость, от бесцветного до желтоватого цвета; свободная от механических включений.
Фармакотерапевтическая группа
Другие препараты, влияющие на липидный обмен. Моноклональные антитела
Код АТХ
C10AX13
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Механизм действия
Эволокумаб селективно связывается с пропротеиновой конвертазой субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9) и препятствует связыванию циркулирующей PCSK9 с рецепторами липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, тем самым предотвращая PCSK9- опосредованную деградацию Р-ЛПНП. Повышение содержания печеночных Р-ЛПНП приводит к соответствующему снижению концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови.
Фармакодинамические эффекты
У пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией препарат эволокумаб снижает концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП, общего холестерина (ОХС), аполипопротеина В (АпоВ), холестерина, не связанного с липопротеинами высокой плотности (ХС-не-ЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов (ТГ) и липопротеина(а) (Лп[а]), а также повышает концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина А1 (AnoAl), улучшая соотношение ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1.
Однократное подкожное введение 140 мг или 420 мг эволокумаба через 4 часа обеспечивает максимальное подавление циркулирующей несвязанной PCSK9 с последующим снижением ХС-ЛПНП, концентрация которого в среднем достигает минимума на 14 и 21 день соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после прекращения терапии Репата. Не отмечено повышения концентраций несвязанной PCSK9 или ХС-ЛПНП выше исходной концентрации в период вымывания эволокумаба. Это позволяет предположить, что во время лечения компенсаторные механизмы по увеличению выработки PCSK9 и ХС-ЛПНП не активируются.
Схемы терапии с подкожным введением 140 мг 1 раз в 2 недели и 420 мг 1 раз в месяц были эквивалентны по среднему снижению ХС-ЛПНП (среднее значение через 10-12 недель), концентрация которого снижалась на 57-72% от исходного значения по сравнению с плацебо. Лечение эволокумабом привело к аналогичному снижению ХС-ЛПНП при применении в виде монотерапии или в комбинации с другими гиполипидемическими средствами.
Клиническая эффективность и безопасность
Клиническая эффективность при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии
В результате терапии эволокумабом на неделе 1 было достигнуто снижение концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 55-75 %, которое сохранялось при долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 1-2 недели при использовании режима 140 мг 1 раз в 2 недели и 420 мг 1 раз в месяц. Эволокумаб был эффективен во всех подгруппах по сравнению с плацебо и эзетимибом при отсутствии значимых различий между отдельными подгруппами, выделенными в зависимости от возраста, расы, пола, географического региона, индекса массы тела, категории риска по данным Национальной образовательной программы по холестерину, текущего статуса курения, исходных факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС), наличия ранней ИБС в семейном анамнезе, статуса толерантности к глюкозе (т. е. сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром или отсутствие обоих состояний), артериальной гипертензии, дозы и интенсивности терапии статинами, исходной концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП и триглицеридов.
У 80-85% всех пациентов с первичной гиперлипидемией, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на ≥ 50% в среднем через 10-12 недель терапии. До 99% пациентов, которые получали эволокумаб в любой дозе, достигали концентрации ХС-ЛПНП < 2,6 ммоль/л, и до 95% достигали концентрации ХС-ЛПНП <1,8 ммоль/л в среднем через 10-12 недель терапии.
Применение в комбинации со статином или со статином и другими гиполипидемическими средствами
Исследование LAPLACE-2 являлось исследованием длительностью 12 недель, в которое было включено 1896 пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией.
Препарат Репата обеспечивал достоверное снижение концентрации ХС-ЛПНП до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо в группах розувастатина и симвастатина и по сравнению с плацебо и эзетимибом в группе аторвастатина (р < 0,001). Препарат Репата обеспечивал достоверное снижение ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышение концентрации ХС-ЛПВП (среднее значение через 10-12 недель относительно исходного уровня) по сравнению с плацебо в группах розувастатина и симвастатина (р < 0,05) и достоверно снижал концентрации ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС- ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) по сравнению с плацебо и эзетимибом в группе аторвастатина (р < 0,001).
Исследование RUTHERFORD-2 являлось исследованием длительностью 12 недель, в которое было включено 329 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших гиполипидемическую терапию. Препарат Репата достоверно снижал концентрацию ХС-ЛПНП до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (р < 0,001). Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС- не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышал концентрации ХС-ЛПВП и AnoAl до средних значений на 10-12 неделе относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (р < 0,05).
Пациенты с непереносимостью статинов
Исследование GAUSS-2 являлось исследованием длительностью 12 недель, в которое было включено 307 пациентов с полной непереносимостью статинов или непереносимостью эффективной дозы статинов. Репата значимо снижал ХС-ЛПНП по сравнению с эзетимибом (р < 0,001). Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) до средних значений на 10-12 неделе относительно исходного уровня по сравнению с эзетимибом (р < 0,001).
Лечение в отсутствии статинов
Исследование MENDEL-2 являлось исследованием препарата Репата длительностью 12 недель, в котором приняли участие 614 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией. Препарат Репата значимо снижал ХС-ЛПНП до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо и эзетимибом (р < 0,001). Препарат Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1 и Лп(а) до средних значений через 10-12 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо и эзетимибом (р < 0,001).
Эффективность длительной терапии при первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии
Исследование DESCARTES являлось исследованием длительностью 52 недели, в которое был включен 901 пациент с гиперлипидемией, получавший только диету, аторвастатин или комбинацию аторвастатина и эзетимиба. Применение препарата Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц обеспечивало достоверное снижение концентрации ХС-ЛПНП через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с плацебо (р< 0,001). Эффекты лечения сохранялись в течение 1 года, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП с 12 до 52 недели. На фоне гиполипидемической терапии, оптимизированной по концентрации ХС-ЛПНП и сердечно-сосудистому риску, отмечалось постоянное снижение концентрации ХС-ЛПНП в течение 52 недель относительно исходного уровня по сравнению с плацебо.
Препарат Репата значимо снижал ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также повышал концентрации ХС-ЛПВП и AnoAl на 52 неделе по сравнению с плацебо (р < 0,001).
OSLER и OSLER-2 - два исследования по долгосрочной оценке безопасности и эффективности препарата Репаты у пациентов, завершивших лечение в основном исследовании.
Всего в исследование OSLER было включено 1324 пациента. Препарат Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц значимо снижал ХС-ЛПНП через 12 недель и через 52 недели относительно исходного уровня по сравнению с контролем (номинальное р < 0,001). Эффекты лечения сохранялись в течение 272 недель, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП с 12-й недели в основном исследовании до 260-й недели в открытом дополнительном исследовании. Всего в исследование OSLER-2 был включен 3681 пациент. Применение препарата Репата обеспечивало достоверное снижение концентрации ХС-ЛПНП через 12 недель и через 48 недель относительно исходного уровня по сравнению с контролем (номинальное р< 0,001). Эффекты лечения сохранялись, о чем свидетельствует снижение концентрации ХС-ЛПНП с 12-й недели до 104-й недели в открытом дополнительном исследовании. Применение препарата Репата обеспечивало достоверное снижение концентраций ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС-ЛПВП, АпоВ/АпоА1, ХС-ЛПОНП, ТГ и Лп(а), а также увеличивал ХС-ЛПВП и AnoAl относительно исходного уровня на 52-й неделе в исследовании OSLER и на 48-й неделе в исследовании OSLER-2 по сравнению с контролем (номинальное р < 0,001). ХС-ЛПНП и другие параметры липидного обмена вернулись к исходным значениям в течение 12 недель после отмены Репата в начале исследования OSLER или OSLER-2 без признаков рикошета.
TAUSSIG - продленное исследование длительностью 5 лет для оценки долгосрочной безопасности и эффективности препарата Репата, применяемого в качестве дополнения к другой гиполипидемической терапии у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (СГХС), включая гомозиготную семейную гиперхолестеринемию. Всего в исследование TAUSSIG были включены 194 пациента с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (не-ГоСГХС) и 106 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Все пациенты в исследовании первоначально получали препарат Репата в дозе 420 мг 1 раз в месяц, за исключением тех, кто получал аферез липидов на момент включения в исследование; эти пациенты начинали получать препарат Репата с дозы 420 мг 1 раз в 2 недели. Частота дозирования у пациентов, не получающих аферез, могла повышаться до 420 мг 1 раз в 2 недели в зависимости от ответа концентраций ХС-ЛПНП и PCSK9. Длительное применение препарата Репата обеспечило стойкий терапевтический эффект, о чем свидетельствовало снижение концентрации ХС-ЛПНП у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (не-ГоСГХС).
Изменение других параметров липидного обмена (ОХС, АпоВ, ХС-не-ЛПВП, ОХС/ХС- ЛПВП и АпоВ/АпоА 1) также указывало на стойкий эффект длительного применения Препарат Репата у пациентов с тяжелой семейной гиперхолестеринемией (не-ГоСГХС). Долгосрочная безопасность поддержания ХС-ЛПНП на очень низком уровне (т. е. < 0,65 ммоль/л [< 25 мг/дл]) еще не установлена. Имеющиеся данные показывают, что клинически значимые различия между профилем безопасности пациентов с концентрацией ХС-ЛПНП < 0,65 ммоль/л и пациентов с более высокой концентрацией ХС-ЛПНП не отмечаются (см. раздел «Побочное действие»).
Эффективность при атеросклеротических заболеваниях
Влияние препарата Репата (в дозе 420 мг 1 раз в месяц) у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями, измеряемое с помощью внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), оценивалось в рамках 78-недельного исследования с участием 968 пациентов с ишемической болезнью сердца на фоне стабильной оптимальной терапии статинами. Препарат Репата уменьшал как относительный объем атеромы (PAV; 1,01% [95% ДИ 0,64-1,38], р< 0,0001), так и общий объем атеромы (TAV; 4,89 мм3 [95% ДИ 2,53-7,25], р < 0,0001) по сравнению с плацебо. Регрессия атеросклеротических поражений согласно данным PAV наблюдалась у 64,3% (95% ДИ 59,6-68,7) и 47,3 % (95% ДИ 42,6-52,0) пациентов, получавших Репата или плацебо соответственно. При измерении TAV регрессия атеросклеротических поражений наблюдалась у 61,5% (95 % ДИ 56,7-66,0) и 48,9% (95% ДИ 44,2-53,7) пациентов, получавших Репата или плацебо соответственно. В исследовании не изучалась корреляция между регрессией атеросклеротического заболевания и частотой сердечно-сосудистых событий.
Снижение риска сердечно-сосудистых событий у взрослых с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом
Исследование результатов терапии препаратов Репата (FOURIER) представляло собой рандомизированное двойное слепое исследование, основанное на оценке целевых событий, в котором приняли участие 27 564 пациента в возрасте от 40 до 86 лет (средний возраст 62,5 года) с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием; 81% имели предшествующий инфаркт миокарда (ИМ), 19% - инсульт и 13% - заболевания периферических артерий. Более 99% пациентов получали терапию статинами средней и высокой интенсивности и по крайней мере еще одно сердечно-сосудистое лекарственное средство, например, антитромбоцитарные препараты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина; медианная (Ql, Q3) исходная концентрация ХС-ЛПНП составляла 2,4 ммоль/л (2,1, 2,8). Абсолютный сердечно-сосудистый риск был сбалансирован между группами лечения: в дополнение к индексному событию у всех пациентов отмечались по крайней мере 1 основной или 2 малозначительных фактора сердечно-сосудистого риска; 80% имели артериальную гипертензию, 36% сахарный диабет и 28% ежедневно курили. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали либо Репата (140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц), либо соответствующее плацебо; средняя продолжительность наблюдения за пациентом составила 26 месяцев.
На протяжении всего исследования наблюдалось значимое снижение концентрации ХС-ЛПНП, при этом медиана диапазона ХС-ЛПНП достигала 0,8-0,9 ммоль/л при каждой оценке; 25 % пациентов достигли концентрации ХС-ЛПНП менее 0,5 ммоль/л. Несмотря на достигнутый очень низкий уровень ХС-ЛПНП, новых проблем с безопасностью не наблюдалось (см. раздел "Побочное действие"); частота новых случаев сахарного диабета и когнитивных нарушений была сопоставимой у пациентов с ХС-ЛПНП < 0,65 ммоль/л и с более высокой концентрацией ХС-ЛПНП.
Препарат Репата значимо снизил риск сердечно-сосудистых событий, которые определялись как комбинированная конечная точка, включавшая время до смерти от ССЗ, первого случая ИМ, инсульта, коронарной реваскуляризации или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии; кривые Каплана-Мейера для первичных и ключевых вторичных комбинированных конечных точек разделились приблизительно через 5 месяцев. Относительный риск комбинированной конечной точки МАСЕ (смерть от ССЗ, ИМ или инсульт) значимо снизился (на 20%). Эффект лечения был сопоставим во всех подгруппах (включая группы по возрасту, типу заболевания, исходной концентрации ХС-ЛПНП, исходной интенсивности терапии статинами, применению эзетимиба и наличию сахарного диабета) и оценивался по снижению риска инфаркта миокарда, инсульта и коронарной реваскуляризации; не отмечались существенные различия в отношении смертности от ССЗ или общей смертности, однако исследование не было предназначено для выявления такого различия.
Влияние на концентрацию ХС-ЛПНП при остром коронарном синдроме (ОКС) в острой фазе
EVOPACS было 8-недельным многоцентровым двойным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым исследованием, проводимым в одной стране с участием 308 пациентов с ОКС, которым в стационарных условиях в течение 24-72 часов с момента развития симптоматики была инициирована терапия эволокумабом.
Если перед скринингом терапия пациентов не включала статины или включала статины за исключением аторвастатина в дозе 40 мг, она прекращалась и им инициировали терапию аторвастатином в дозе 40 мг один раз в сутки. Рандомизация проводилась со стратификацией пациентов по следующим параметрам: центр исследования и получение стабильной терапии статинами в течение ≥ 4 недель перед включением в исследование. Большинство пациентов (241 [78 %]) не получали стабильную терапию статинами в течение ≥ 4 недель перед скринингом, и большинство (235 [76 %]) не получали терапию статинами на момент начала исследования. К неделе 4 281 (97 %) пациент получал терапию статинами высокой интенсивности. Применение эволокумаба в дозе 420 мг один раз в месяц обеспечило значительное снижение концентрации ХС-ЛПНП через 8 недель с момента начала исследования по сравнению с плацебо (р < 0,001). На неделе 8 снижение концентрации ХС-ЛПНП относительно исходного значения в среднем (SD) составляло 77,1 % (15,8 %) в группе приема эволокумаба и 35,4 % (26,6 %) в группе приема плацебо с разницей (95 % ДИ) средних значений, рассчитанных методом наименьших квадратов (LS) 40,7 % (36,2 %, 45,2 %). Исходные значения концентрации ХС-ЛПНП составляли 3,61 ммоль/л (139,5 мг/дл) в группе приема эволокумаба и 3,42 ммоль/л (132,2 мг/дл) в группе приема плацебо. Значения снижения концентрации ХС-ЛПНП в этом исследовании согласовывались со значениями из предыдущих исследований, в рамках которых эволокумаб применялся в качестве дополнения к стабильной гиполипидемической терапии, что подтверждается значениями концентрации ХС-ЛПНП, достигнутыми в ходе терапии к неделе 8 этого исследования (отражающими эффект терапии статинами высокой интенсивности в равновесном состоянии в обеих группах пациентов), которые составили 0,79 ммоль/л (30,5 мг/дл) в группе приема эволокумаба в комбинации с аторвастатином и 2,06 ммоль/л (79,7 мг/дл) в группе приема плацебо в комбинации с аторвастатином.
Эффекты эволокумаба в данной популяции пациентов соответствовали тому, что наблюдалось в предыдущих исследованиях в рамках программы клинической разработки эволокумаба, и не было замечено никаких дополнительных рисков безопасности.
Дети
Европейское агентство по лекарственным средствам не обязало представлять результаты исследований препарата Репата во всех подгруппах детей при лечении смешанной дислипидемии (информацию о применении препарата у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).
Европейское агентство по лекарственным средствам перенесло срок выполнения обязательства по предоставлению результатов исследований препарата Репата в одной или более подгруппе детей при лечении гиперхолестеринемии (информацию о применении препарата у детей см. в разделе «Способ применения и дозы»).
Данные о применении препарата Репата у детей ограничены. В клинические исследования были включены 14 подростков в возрасте от ≥ 12 до < 18 лет с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Различия в безопасности или эффективности между подростками и взрослыми пациентами с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией не наблюдались.
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
После однократного подкожного введения эволокумаба в дозе 140 мг или 420 мг здоровым взрослым добровольцам медиана максимальной концентрации в сыворотке крови достигалась через 3-4 дня. Однократное подкожное введение препарата Репата в дозе 140 мг обеспечивало среднее значение Сmах (SD) 13,0 (10,4) мкг/мл и среднее значение АUСпосл (SD) 96,5 (78,7) сут х мкг/мл. Однократное подкожное введение препарата Репата в дозе 420 мг обеспечивало среднее значение Сmах (SD) 46,0 (17,2) мкг/мл и среднее значение AUCnocл (SD) 842 (333) сут х мкг/мл. Три подкожных введения Репата в дозе 140 мг были биоэквивалентны однократному подкожному введению препарата в дозе 420 мг. Установлено, что абсолютная биодоступность после подкожного введения составила 72% от фармакокинетических моделей.
После однократного внутривенного введения препарата Репата в дозе 420 мг средний (SD) объем распределения в равновесном состоянии был оценен как 3,3 (0,5) л. Такой результат позволяет предположить, что эволокумаб имеет ограниченное распределение в тканях.
Биотрансформация
Эволокумаб представляет собой нативный иммуноглобулин и состоит только из аминокислот и углеводов, элиминация с помощью печеночных метаболических механизмов маловероятна. Ожидается, что метаболизм и элиминация препарата будут следовать путям клиренса иммуноглобулинов, которые приводят к их деградации до небольших пептидов и отдельных аминокислот.
Элиминация
Эффективный период полувыведения эволокумаба составляет от 11 до 17 дней.
У пациентов с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией на фоне высоких доз статинов системная экспозиция эволокумаба была несколько ниже, чем у пациентов, получающих низкие и средние дозы статинов (соотношение АUСпосл 0,74 [90% ДИ 0,29-1,9]). Повышение клиренса (приблизительно на 20%) частично опосредовано повышением концентрации PCSK9 под действием статинов, что не оказывает отрицательного влияния на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил значимых различий в концентрации эволокумаба в сыворотке крови у пациентов с гиперхолестеринемией (несемейной или семейной), получающих сопутствующую терапию статинами.
Линейность фармакокинетики
После однократного внутривенного введения препарата в дозе 420 мг средний (SD) системный клиренс оценивался как 12(2) мл/ч. В клинических исследованиях с повторным подкожным введением препарата в течение 12 недель наблюдалось пропорциональное увеличение экспозиции при применении препарата в дозах 140 мг и более. После введения эволокумаба в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели (Cmin (SD) 7,21 (6,6)) или 420 мг 1 раз в месяц (Cmin (SD) 11,2 (10,8)) наблюдалось накопление остаточного препарата в сыворотке крови в 2-3 раза, а равновесная остаточная концентрация в сыворотке крови достигалась через 12 недель лечения.
В течение периода 124 недель не наблюдались зависимые от времени изменения концентрации в сыворотке крови.
Нарушение функции почек
Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Анализ данных из клинических исследований эволокумаба не выявил различий между фармакокинетикой эволокумаба у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и фармакокинетикой у пациентов с нормальной функцией почек.
В клиническом исследовании с участием 18 пациентов либо с нормальной функцией почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] >90 мл/мин/1,73 м2, n = 6), тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2, n = 6), либо терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) на гемодиализе (n = 6) в соответствии с показателем Сmах, измеренным после однократного подкожного введения 140 мг препарата, концентрация свободного эволокумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью снизилась на 30 %, а у пациентов с ТСПН на гемодиализе - на 45 %. В соответствии с показателем AUCnocл концентрация у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью снизилась приблизительно на 24 %, а у пациентов с ТСПН на гемодиализе - приблизительно на 45 %. Точная причина различий фармакокинетических показателей неизвестна, и их нельзя объяснить различиями в массе тела. При интерпретации результатов следует учитывать некоторые факторы, такие как небольшая выборка пациентов и значительная межиндивидуальная вариабельность показателей. Показатели фармакодинамики и безопасности эволокумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и ТСПН были сопоставимы с показателями пациентов с нормальной функцией почек; также не было выявлено никаких клинически значимых различий в снижении концентрации ХС-ЛПНП. Таким образом, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или ТСПН на гемодиализе коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
Коррекция дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) не требуется. Однократное подкожное введение 140 мг эволокумаба было изучено с участием 8 пациентов с легкой печеночной недостаточностью, 8 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 8 здоровых добровольцев. Обнаружено, что степень экспозиции эволокумаба при печеночной недостаточности была приблизительно на 40-50% ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Тем не менее исходная активность PCSK9, а также степень и временной профиль нейтрализации PCSK9 были сходными у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Это обеспечивало сопоставимые сроки и степень абсолютного снижения концентрации ХС-ЛПНП. Исследования эволокумаба с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не проводились (см. раздел "Особые указания").
Масса тела
Масса тела служила значимой ковариатой в популяционном фармакокинетическом анализе и влияла на остаточную концентрацию эволокумаба, однако не оказывала влияния на степень снижения концентрации ХС-ЛПНП. После повторного подкожного введения препарата в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели в течение 12 недель остаточная концентрация была на 147 % выше и на 70% ниже у пациентов с массой тела 69 кг и 93 кг соответственно по сравнению со среднестатистическим пациентом с массой тела 81 кг. При повторных подкожных инъекциях эволокумаба в дозе 420 мг 1 раз в месяц влияние массы тела было менее выраженным.
Особые группы пациентов
Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что корректировка дозы по возрасту, расовой принадлежности или полу не требуется. Фармакокинетика эволокумаба зависит от массы тела, однако эта зависимость не оказывает заметного влияния на снижение ХС-ЛПНП. Следовательно, корректировать дозу в зависимости от массы тела не требуется.
Показания к применению
Диагностированные атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания
Препарат Репата назначается взрослым с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, обусловленными атеросклерозом (инфаркт миокарда, инсульт или заболевания артерий нижних конечностей) с целью снижения риска сердечно-сосудистых осложнений посредством снижения концентрации ХС-ЛПНП, в дополнение к коррекции других факторов риска:
В комбинации с максимально переносимой дозой статина, или в комбинации с максимально переносимой дозой статина и другой гиполипидемической терапией; или
В монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов или имеющих противопоказания к их применению.
Данные о влиянии препарата на концентрацию ХС-ЛПНП, риск сердечно-сосудистых событий, а также информация об исследуемых популяциях представлены в разделе "Фармакодинамика".
Гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия
Препарат Репата назначается взрослым с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) или со смешанной дислипидемией в качестве дополнения к диете:
- в комбинации со статином или в комбинации со статином и другой гиполипидемической терапией у пациентов, не достигающих целевых уровней ХС-ЛПНП при максимально переносимой дозе статина, или
- в монотерапии или в комбинации с другой гиполипидемической терапией у пациентов с непереносимостью статинов, или имеющих противопоказания к их применению.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гоСГХС)
Препарат Репата назначается взрослым и подросткам в возрасте 12 лет и старше с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в комбинации с другой гиполипидемической терапией.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, перечисленных в разделе "Состав";
- детский возраст до 18 лет при первичной гиперхолестеринемии и при смешанной дислипидемии (эффективность и безопасность не установлены);
- детский возраст до 12 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
- Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью) (см. раздел "Особые указания");
- беременность и период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Данные о применении препарата Репата при беременности ограничены.
В исследованиях на животных не было зарегистрировано прямого или косвенного воздействия в виде репродуктивной токсичности.
Препарат Репата может применяться только если потенциальная польза лечения для беременной женщины превышает возможный риск для плода.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникает ли эволокумаб в грудное молоко.
Нельзя исключать риск для новорожденных/младенцев, вскармливаемых грудью.
Решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания должно приниматься на основании оценки потенциальной пользы продолжения терапии для матери или возможного риска негативного влияния на новорожденного.
Фертильность
Отсутствуют данные о влиянии эволокумаба на фертильность у человека. Исследования на животных не выявили каких-либо эффектов на конечные точки по фертильности при значениях площади под кривой концентрация-время (AUC), значительно превышающих таковые у пациентов, получающих эволокумаб в дозе 420 мг один раз в месяц.
Способ применения
Перед началом терапии препаратом Репата следует исключить вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, нефротический синдром, гипотиреоз).
Режим дозирования
Первичная гиперхолестеринемия и смешанная дислипидемия у взрослых
Рекомендуемая доза препарата Репата составляет 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 один раз в месяц. Обе дозы являются клинически эквивалентными.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше
Начальная рекомендуемая доза составляет 420 мг 1 раз в месяц. Через 12 недель терапии при отсутствии клинически значимого ответа частота дозирования может быть увеличена до 420 мг 1 раз в 2 недели. Пациентам, которым проводят аферез, терапию можно начинать с дозы 420 мг 1 раз в 2 недели в соответствии с графиком афереза.
Диагностированное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание у взрослых
Рекомендуемая доза препарата Репата составляет либо 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг 1 раз в месяц. Обе дозы являются клинически эквивалентными.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Коррекция дозы у пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. Рекомендации по лечению при умеренной или тяжелой печеночной недостаточности см. в разделе "Особые указания".
Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)
Коррекция режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Репата, применяемого для лечения первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии, у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Безопасность и эффективность препарата Репата, применяемого для лечения гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, у детей в возрасте до 12 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Способ введения
Для подкожного введения.
Эволокумаб предназначен для подкожных инъекций в область живота, бедра или плеча. Места инъекций следует чередовать. Не следует вводить препарат в участки с чувствительной, поврежденной, покрасневшей или уплотненной кожей. Эволокумаб не должен вводиться внутривенно или внутримышечно.
Доза 140 мг должна вводиться с использованием одной предварительно заполненной шприц-ручки. Доза 420 мг должна вводиться с помощью трех предварительно заполненных шприц-ручек, которые используются последовательно в течение 30 минут. Препарат Репата предназначен для самостоятельного введения пациентами после соответствующего обучения. Эволокумаб также может вводить другой человек, который был обучен технике выполнения инъекции.
Только для однократного применения.
Инструкция по применению
Перед введением следует оценить раствор препарата. Раствор не следует вводить при наличии включений, помутнении или изменении цвета. Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует довести препарат до комнатной температуры (до 25°С) перед инъекцией. Следует вводить все содержимое.
Весь неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, изложенными в действующих документах.
Побочное действие
Инфекционные и паразитарные заболевания
Часто: грипп, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей
Нарушения со стороны иммунной системы
Часто: гиперчувствительность, сыпь. Нечасто: крапивница.
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головная боль.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: тошнота.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко: ангионевротический отек.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Часто: боль в спине, артралгия, миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Часто: реакции в месте инъекции. Нечасто: гриппоподобное состояние.
Передозировка
В исследованиях на животных не отмечалось нежелательных эффектов при уровне экспозиции, в 300 раз превышающем уровень экспозиции у пациентов, которые получали эволокумаб в дозе 420 мг 1 раз в месяц.
Специфическое лечение при передозировке эволокумабом отсутствует. В случае передозировки пациенту следует проводить симптоматическое лечение и обеспечивать поддерживающую терапию по мере необходимости.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Исследования по оценке лекарственного взаимодействия не проводились.
В клинических исследованиях была проведена оценка фармакокинетического взаимодействия статинов с эволокумабом. У пациентов, принимавших препарат одновременно со статинами, наблюдалось приблизительно 20 % увеличение клиренса эволокумаба. Такое повышение клиренса частично опосредовано повышением концентрации PCSK9 под действием статинов, что не оказывает отрицательного влияния на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Коррекция дозы статинов при применении в комбинации с эволокумабом не требуется.
Исследования по оценке фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия эволокумаба и других липидснижающих медицинских препаратов, кроме статинов и эзетимиба, не проводились.
Фармацевтическая несовместимость
Поскольку исследований совместимости не проводилось, лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Особые указания
Прослеживаемость
В целях улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов следует точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.
Печеночная недостаточность
У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось снижение общей экспозиции эволокумаба, что может уменьшить эффективность препарата в отношении снижения ХС-ЛПНП. Таким образом, у этих пациентов необходим тщательный мониторинг.
Исследования с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не проводились (см. раздел "Фармакокинетика"). Эволокумаб следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Сухой натуральный каучук
Репата, раствор для инъекций в предварительно заполненной шприц-ручке, 140 мг
Колпачок иглы предварительно заполненной шприц-ручки содержит сухой натуральный каучук (производное латекса), который может вызывать аллергические реакции.
Содержание натрия
Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе и поэтому может считаться как практически не содержащий натрий.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Препарат Репата не оказывает влияния на способность управлять транспортным средством и работу с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.
Форма выпуска
Раствор для подкожного введения, 140 мг/мл.
Предварительно заполненная шприц-ручка (ПЗШР) состоит из предварительно заполненного шприца (ПЗШ) вместимостью 1 мл из стекла I гидролитического класса со встроенной иглой из нержавеющей стали, эластомерным колпачком и бромбутиловым эластомерным плунжером, ламинированным фторполимером. Колпачок иглы изготовлен из сухого натурального каучука.
Одну или две ПЗШР вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную, снабженную картонным фиксатором.
Одну прозрачную защитную этикетку для контроля первого вскрытия наклеивают на пачку.
В случае вторичной упаковки на ООО «Добролек», Россия
Одну ПЗШР вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную, снабженную картонным фиксатором.
Одну прозрачную защитную этикетку для контроля первого вскрытия наклеивают на пачку
Условия хранения
Хранить при температуре 2-8°С, в оригинальной упаковке для защиты от действия света.
Не замораживать.
После извлечения из холодильника допускается хранение препарата в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С не более 1 месяца.
Не встряхивать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска
По рецепту
