ТОРГОВОЕ НАИМЕНОВАНИЕ: Сандиммун®
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ (МНН): циклоспорин
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: концентрат для приготовления раствора для инфузий
СОСТАВ:
1 мл концентрата для инфузий содержит:
действующее вещество - циклоспорин 0,050 г;
вспомогательные вещества: этанол 96% - 0,278 г, полиоксиэтилированное касторовое масло 0,650 г.
ОПИСАНИЕ: прозрачная маслянистая жидкость от бесцветного до коричневато-желтого цвета.
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: иммунодепрессивное средство - кальциневрина ингибитор.
Фармакодинамика:
Циклоспорин представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот, и является селективным иммунодепресантом, который подавляет активацию кальциневрина лимфоцитов и блокирует клеточный цикл развития лимфоцитов в фазе G0 или G1. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и, на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментального аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Показана эффективность применения препарата Сандиммун® при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые. Циклоспорин также эффективен при пересадке печени у ВГС (вирус гепатита С) позитивных и ВГС негативных пациентов.
Фармакокинетика:
Распределение
Циклоспорин распределяется главным образом вне кровяного русла (кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг). В крови 33-47% циклоспорина находятся в плазме, 4- 9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. Связывание с белками плазмы (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.
Метаболизм
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации системой цитохрома P-450 (изофермент CYP4503А4) с образованием примерно 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моногидроксилирование, дигидроксилирование и N-деметилирование. Все выявленные метаболиты содержат пептидную структуру неизмененного препарата. Некоторые из метаболитов обладают незначительным иммуносупрессивным действием (до 10% от такового для циклоспорина).
Выведение
Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента пациентов. Конечный период полувыведения при неизмененной функции печени составляет приблизительно 6,3 ч; у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени - приблизительно 20,4 ч. Препарат выводится преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы выводится почками (при этом в неизмененном виде выводится только 0,1%).
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Трансплантация солидных органов:
- профилактика отторжения аллотрансплантов: почки, печени, сердца, комбинированного сердечно-легочного трансплантата, легких или поджелудочной железы (в случаях, когда прием препарата внутрь невозможен, или абсорбция препарата при приеме внутрь нарушена вследствие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ));
- предотвращение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другую иммуносупрессивную терапию.
Трансплантация костного мозга:
- профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
- профилактика и лечение болезни трансплантат против хозяина (БТПХ) (в случаях, когда прием препарата внутрь невозможен, или абсорбция препарата при приеме внутрь нарушена вследствие заболеваний ЖКТ).
Способ применения:
Препарат вводят внутривенно (в/в) капельно.
Режим дозирования устанавливают индивидуально. Выбор начальной дозы, а также коррекцию режима дозирования в процессе лечения проводят с учетом клинических и лабораторных показателей, а также значений концентрации циклоспорина в плазме крови. Взрослым при пересадке костного мозга в день, предшествующий пересадке, препарат Сандиммун® вводят в/в капельно в дозе 3 - 5 мг/кг/сут. Внутривенные инфузии препарата в этой дозе продолжают в течение 2-х недель после трансплантации, до момента перехода к поддерживающей терапии пероральными формами циклоспорина. Поддерживающую терапию продолжают в течение как минимум 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены через 1 год после трансплантации. В случаях, когда нарушено всасывание препарата, может потребоваться NPI var №5 (new address) Including CDS Am 6-08-2014 (2014-PSB/GLC-0688-s) 5 / 17 продолжение в/в введения. У некоторых пациентов после отмены терапии циклоспорином возможно развитие БТПХ, которая обычно регрессирует после возобновления терапии. В таких случаях следует применять препарат в начальной нагрузочной дозе 10 - 12,5 мг/кг массы тела, с последующим ее снижением до поддерживающей дозы, ранее расцененной как удовлетворительная. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Сандиммун® в низких дозах.
При пересадке солидных органов препарат Сандиммун® вводят однократно в/в капельно в дозе 3 - 5 мг/кг массы тела за 12 ч до трансплантации. В течение 1-2 недель после трансплантации препарат применяют ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови до поддерживающей дозы 0,7 - 2 мг/кг массы тела в 2 приема. В случае применения препарата Сандиммун® в составе схем комбинированной терапии с другими иммуносупрессивными препаратами (глюкокортикостероидами или в составе тройной или четырехкомпонентной иммуносупрессивной терапии) его доза может быть уменьшена (1 - 2 мг/кг массы тела в 2 приема для начальной терапии). Рекомендованная доза препарата Сандиммун® для в/в введения составляет треть от соответствующей пероральной дозы. Следует как можно ранее переводить пациентов на пероральную терапию.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата, включая полиоксиэтилированное касторовое масло.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: возможны ощущение тяжести в эпигастральной области, потеря аппетита, тошнота (особенно в начале лечения), рвота, диарея, панкреатит, отек десен, нарушения функции печени.
Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, парестезии, гиперестезия, эпилептический синдром, заторможенность, дезориентация, возбуждение, нарушение сна, нарушение сознания, зрительные расстройства; редко - отек дисков зрительных нервов.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушения функции почек, нефропатия, интерстициальный фиброз, гематурия.
Со стороны обмена веществ: гиперлипидемия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко - гипергликемия.
Со стороны эндокринной системы: гипертрихоз, обратимые дисменорея и аменорея.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - мышечные спазмы, мышечная слабость, миопатия.
Со стороны системы кроветворения: незначительная анемия; редко - тромбоцитопения.
Аллергические реакции: кожная сыпь, респираторный дистресс-синдром; приливы крови к коже лица и верхней части туловища, бронхоспазм, снижение АД, тахикардия; в тяжелых случаях - шок. Возникновение аллергических реакций может быть связано с наличием в составе некоторых лекарственных форм полиоксиэтилированного касторового масла.
Прочие: утомляемость, отечный синдром, увеличение массы тела, жжение в кистях рук и ступнях ног.
Лимфопролиферативные заболевания после трансплантации: лимфома, злокачественные болезни кожи.
Применение при беременности и кормлении грудью
Опыт применения циклоспорина при беременности ограничен. Данные, полученные у пациентов после трансплантации, показывают, что по сравнению с традиционными методами лечения, циклоспорин не повышает риск отрицательного влияния на течение и исход беременности.
Циклоспорин выделяется с грудным молоком. В случае необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.
В экспериментальных исследованиях показано, что циклоспорин не оказывает тератогенного действия.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушением функции печени не изучено местное применение циклоспорина в офтальмологии.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказан при нарушениях функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом). У пациентов с нарушением функции почек не изучено местное применение циклоспорина в офтальмологии.
Применение у детей
Противопоказано применение у детей в возрасте до 1 года.
Лекарственное взаимодействие
Препараты калия или калийсберегающие диуретики - повышение риска развития гиперкалиемии.
Ингибиторы АПФ, противовирусные препараты, антибиотики группы аминогликозидов, цефалоспоринов, амфотерицин B, триметоприм, ко-тримоксазол, колхицин, ципрофлоксацин, мелфалан - повышение нефротоксичности циклоспорина.
НПВС - риск возникновения побочных эффектов со стороны почек. У пациентов, получающих циклоспорин, наблюдается значительное увеличение биодоступности диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака связано, по-видимому, с ингибированием его метаболизма при "первом прохождении" через печень.
Возможно уменьшение клиренса дигоксина, колхицина, ловастатина, правастатина, симвастатина, преднизолона, что может привести к усилению токсических эффектов: гликозидная интоксикация при применении дигоксина и проявления токсичности колхицина, ловастатина, правастатина и симвастатина в отношении мышц, в частности появление мышечных болей, слабости, миозита и, в редких случаях - рабдомиолиз.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме - эритромицин, кларитромицин, джозамицин, доксициклин, хлорамфеникол, рокситромицин, мидекамицин, кетоконазол, флуконазол (по-видимому, в высоких дозах), итраконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, пропафенон, амиодарон, карведилол, метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холовая кислота и ее производные.
Препараты, вызывающие снижение концентрации циклоспорина в плазме - барбитураты, карбамазепин, фенитоин; метамизол, нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, гризеофульвин, тербинафин, октреотид, пробукол, орлистат, троглитазон, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Нypericum perforatum).
Преднизолон, метилпреднизолон - отмечалось, что циклоспорин снижает клиренс преднизолона, а лечение высокими дозами преднизолона может повышать концентрацию циклоспорина в крови. Метилпреднизолон повышает концентрацию циклоспорина в крови.
Глибенкламид - возможно увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови в равновесном состоянии.
Диуретики - повышается риск развития нарушений функции почек.
Доксорубицин - увеличение концентрации доксорубицина в плазме крови и повышение его токсичности.
Метотрексат - увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови, повышение частоты развития нефротоксического действия и артериальной гипертензии.
Мелфалан (при в/в введении в высоких дозах) - возможно развитие тяжелой почечной недостаточности.
Тенипозид - уменьшение клиренса тенипозида, увеличение его T1/2, повышение токсичности.
Варфарин - уменьшение эффективности циклоспорина и варфарина.
Эналаприл - возможно развитие острой почечной недостаточности.
Нифедипин - усиление гиперплазии десен.
Цизаприд - увеличение его Cmax циклоспорина в плазме крови и скорости всасывания.
Хинидин и его производные, теофиллин и его производные - возможно усиление эффектов хинидина и его производных, теофиллина и его производных.
Имипинема в комбинации с циластатином - возможно повышение концентрации циклоспорина, что может привести к появлению симптомов нейротоксичности (дрожь, повышенную возбудимость).
Другие иммунодепрессанты - повышение риска развития инфекций и лимфопролиферативных заболеваний.
