Торговое наименование
Сервитель®
Международное непатентованное наименование
Кветиапин
Лекарственная форма
таблетки покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество: кветиапина гемифумарат - 28,78 мг (эквивалентно 25 мг кветиапина).
Вспомогательные вещества: гипромеллоза - 1,40 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 3,50 мг, лактозы моногидрат - 7,00 мг, крахмал кукурузный - 13,82 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 3,50 мг, магния стеарат - 0,89 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 7,94 мг, тальк - 1,75 мг, кремния диоксид коллоидный - 1,42 мг;
Оболочка таблетки: опадрай розовый 02В34304 - 2,00 мг (краситель железа оксид красный (Е172) - 0,031 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,028 мг, гипромеллоза-2910 (Е464) - 1,25 мг, титана диоксид (Е171) - 0,56 мг, макрогол 400 - 0,125 мг, краситель солнечный закат желтый (Е110) - 0,003 мг).
Описание
Двояковыпуклые круглые таблетки покрытые пленочной оболочкой оранжевато-розового цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Антипсихотическое средство (нейролептик)
Код АТХ
N05AH04
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом. Кветиапин и его активный метаболит N-дезалкилкветиапин (норкветиапин) взаимодействуют с широким спектром нейротрансмиттерных рецепторов головного мозга. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют высокое сродство к 5НТ2-серотониновым рецепторам и D1- и D2-дофаминовым рецепторам головного мозга. Антагонизм к указанным рецепторам в сочетании с более высокой селективностью к 5НТ2-серотониновым рецепторам, чем к D2-дофаминовым рецепторам, обуславливает клинические антипсихотические свойства кветиапина и низкую частоту развития экстрапирамидных побочных эффектов. Кветиапин не обладает сродством к переносчику норадреналина и обладает низким сродством к 5НТ1А-серотониновому рецептору, в то время как N-дезалкилкветиапин проявляет высокое сродство к обоим. Ингибирование переносчика норадреналина и частичный агонизм в отношении 5НТ1А-серотониновых рецепторов, проявляемые N-дезалкилкветиапином, могут обуславливать антидепрессивное действие препарата Сервитель®.
Кветиапин и N-дезалкилкветиапин обладают высоким сродством к гистаминовым и α2-адренорецепторам и умеренным сродством по отношению к α1-адренорецепторам. Кроме того, кветиапин не обладает или обладает низким сродством к мускариновым рецепторам, в то время как N-дезалкилкветиапин проявляет умеренное или высокое сродство к нескольким подтипам мускариновых рецепторов, с которым могут быть связаны антихолинергические (мускариноподобные) эффекты.
В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность.
Удельный вклад метаболита N-дезалкилкветиапина в фармакологическую активность кветиапина не установлен.
Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозах, эффективно блокирующих D2-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10-дофаминергических нейронов в сравнении с А9-нигростриатными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.
Эффективность
Кветиапин эффективен в отношении как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении.
Кветиапин эффективен в качестве монотерапии при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести. Данные о длительном применении кветиапина для профилактики последующих маниакальных и депрессивных эпизодов отсутствуют. Данные по применению кветиапина в комбинации с вальпроатом семинатрия или препаратами лития при маниакальных эпизодах от умеренной до выраженной степени тяжести ограничены, однако данная комбинированная терапия, в целом, хорошо переносилась. Кроме того, кветиапин в дозе 300 мг и 600 мг эффективен у пациентов с биполярным расстройством I и II типа от умеренной до выраженной степени тяжести. При этом эффективность кветиапина при приеме в дозе 300 мг и 600 мг в сутки сопоставима.
Кветиапин эффективен у пациентов с шизофренией и манией при приеме препарата 2 раза в сутки, несмотря на то, что период полувыведения кветиапина составляет около 7 часов. Воздействие кветиапина на 5НТ2- и D2-рецепторы продолжается до 12 часов после приема препарата.
При приеме кветиапина с титрованием дозы при шизофрении частота ЭПС и сопутствующего применения м-холиноблокаторов была сопоставима с таковой при приеме плацебо. При назначении кветиапина в фиксированных дозах от 75 до 750 мг/сут. пациентам с шизофренией частота возникновения ЭПС и необходимость сопутствующего применения м-холиноблокаторов не увеличивались.
При применении кветиапина в дозах до 800 мг/сут. для лечения маниакальных эпизодов от умеренной до выраженной степени тяжести как в виде монотерапии, так и в комбинации с препаратами лития или вальпроатом семинатрия, частота ЭПС и сопутствующего применения м-холиноблокаторов была сопоставима с таковой при приеме плацебо.
Фармакокинетика
При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и активно метаболизируется в печени. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови.
Равновесная молярная концентрация активного метаболита N-дезалкил кветиапина составляет 35% от равновесной молярной концентрации кветиапина. Период полувыведения кветиапина и N-дезалкил кветиапина составляет около 7 и 12 часов соответственно. Фармакокинетика кветиапина и N-дезалкил кветиапина линейная различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается. Установлено что CYP3A4 является ключевым изоферментом метаболизма кветиапина опосредованного цитохромом Р450. N-дезалкил кветиапин образуется с участием изофермента CYP3 А4.
Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30-50% меньше чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.
Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин/173м2) но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах значений соответствующих здоровым добровольцам. У пациентов с нарушением функции печени (например компенсированный алкогольный цирроз) средний плазменный клиренс кветиапина снижен приблизительно на 25%. Поскольку кветиапин интенсивно метаболизируется в печени у пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение плазменной концентрации кветиапина что требует корректировки дозы.
В среднем менее 5% молярной дозы фракции свободного кветиапина и N-дезалкил кветиапина плазмы выводятся с мочой. Приблизительно 73% кветиапина выводится почками и 21% - через кишечник. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизменном виде почками или через кишечник.
В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозе применение кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом приводило к увеличению в среднем максимальной концентрации (Сmах) и площади под кривой "концентрация- время" (AUC) кветиапина 235% и 522% соответственно а также к уменьшению клиренса кветиапина в среднем на 84%. Период полувыведения кветиапина увеличивался но среднее время достижения максимальной концентрации (tmax) не изменялось.
Кветиапин и некоторые его метаболиты включая N-дезалкил кветиапин обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к изоферментам цитохрома Р450 1А2 2С9 2С19 2D6 и ЗА4 но только при концентрации в 10-50 раз превышающей концентрации наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозе 300-450 мг/сут.
Основываясь на результатах in vitro не следует ожидать что одновременное применение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других лекарственных средств опосредованного цитохромом Р450.
Показания к применению
- Для лечения шизофрении.
- Для лечения маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства.
- Для лечения депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.
Препарат не показан для профилактики маниакальных и депрессивных эпизодов.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата, в том числе лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция и непереносимость галактозы.
- Одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р450, такими как противогрибковые препараты группы азолов, эритромицин, кларитромицин и нефазодон, а также ингибиторы протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
- Несмотря на то, что эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков в возрасте 10-17 лет изучались в клинических исследованиях, применение препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не показано.
С осторожностью
- Кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания или другие состояния, предрасполагающие к артериальной гипотензии;
- пожилой возраст;
- печеночная недостаточность;
- судорожные припадки в анамнезе;
- риск развития инсульта и аспирационной пневмонии.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Безопасность и эффективность применения кветиапина при беременности не установлены, поэтому применение препарата Сервитель® во время беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
При применении антипсихотических препаратов, в том числе кветиапина, в третьем триместре беременности у новорожденных появляется риск развития нежелательных реакций разной степени выраженности и длительности, включая ЭПС и/или синдром «отмены». Сообщалось о проявлении возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторном дистресс-синдроме или нарушениях кормления. В связи с этим необходимо тщательно наблюдать за состоянием новорожденных.
Грудное вскармливание
Опубликованы сообщения об экскреции кветиапина с грудным молоком, однако степень экскреции не установлена. Рекомендуется избегать грудного вскармливания во время приема кветиапина.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Взрослые
Лечение шизофрении
Препарат Сервитель® назначают 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг. Начиная с 4-го дня, доза должна подбираться до клинически эффективной дозы, которая обычно находится в пределах от 300 до 450 мг/сут. В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 150 до 750 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 750 мг.
Лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства
Препарат Сервитель® применяется в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами, обладающими нормотимическим действием.
Препарат Сервитель® назначают 2 раза в сутки. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день - 100 мг, 2-й день - 200 мг, 3-й день - 300 мг, 4-й день - 400 мг. В дальнейшем к 6-му дню терапии суточная доза препарата может быть увеличена до 800 мг. Увеличение суточной дозы не должно превышать 200 мг в день.
В зависимости от клинического эффекта и индивидуальной переносимости пациентом доза может варьировать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычно эффективная доза составляет от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг.
Лечение депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства
Препарат Сервитель® назначают 1 раз в сутки на ночь. Суточная доза для первых 4-х дней терапии составляет: 1-й день - 50 мг, 2-й день - 100 мг, 3-й день - 200 мг, 4-й день - 300 мг. Рекомендуемая доза - 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 600 мг.
Антидепрессивный эффект кветиапина был подтвержден при применении его в дозе 300 и 600 мг/сут. При краткосрочной терапии эффективность кветиапина в дозах 300 и 600 мг/сут. была сопоставимой (см. раздел «Фармакодинамика»).
Пожилые пациенты
У пожилых пациентов начальная доза препарата Сервитель® составляет 25 мг/сут. Дозу следует увеличивать ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы, которая, вероятно, будет меньше, чем у молодых пациентов.
Пациенты с нарушением функции почек
Корректировка дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Кветиапин интенсивно метаболизируется в печени. Поэтому, следует соблюдать осторожность при применении препарата Сервитель® у пациентов с печеночной недостаточностью, особенно в начале терапии. Рекомендуется начинать терапию с дозы 25 мг/сут. и увеличивать дозу ежедневно на 25-50 мг до достижения эффективной дозы.
Побочное действие
Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты при приеме кветиапина: сонливость головокружение сухость во рту незначительно выраженная астения запор тахикардия ортостатическая гипотензия и диспепсия.
Прием кветиапина как и других антипсихотических препаратов может сопровождаться увеличением массы тела обмороками развитием злокачественного нейролептического синдрома лейкопении нейтропении и периферических отеков.
Со стороны центральной нервной системы: очень часто - сонливость головокружение головная боль; часто - дизартрия необычные и кошмарные сновидения обморок экстрапирамидные симптомы; нечасто - судороги синдром беспокойных ног; очень редко - поздняя дискинезия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия тахикардия.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость во рту; часто - запор диспепсия; нечасто - дисфагия; редко - желтуха; очень редко - гепатит.
Со стороны дыхательной системы: часто - ринит.
Со стороны системы крови: часто - лейкопения; нечасто - эозинофилия; частота не известна - нейтропения.
Со стороны иммунной системы: нечасто - реакция гиперчувствительности; очень редко - анафилактические реакции.
Со стороны кожных покровов: очень редко - ангионевротический отек синдром Стивенса-Джонсона.
Метаболические нарушения: очень редко - сахарный диабет.
Изменения лабораторных и инструментальных показателей: очень часто - повышение концентрации триглицеридов общего холестерина (главным образом холестерина липопротеидов низкой плотности); часто - увеличение массы тела повышение активности печеночных трансаминаз (аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)) снижение количества нейтрофилов гипергликемия; нечасто - повышение активности креатинфосфокиназы не связанное со злокачественным нейролептическим синдромом тромбоцитопения.
Прочие: очень часто - синдром "отмены"; часто - астения периферические отеки нечеткость зрения; редко - приапизм злокачественный нейролептический синдром.
Передозировка
Симптомы
Сообщалось о летальном исходе при приеме 13,6 г кветиапина у пациента, принимавшего участие в клиническом исследовании, а также о летальном исходе после приема 6 г кветиапина при пострегистрационном изучении препарата. В то же время описан случай приема кветиапина в дозе более 30 г без летального исхода.
Имеются сообщения о крайне редких случаях передозировки кветиапина, приводивших к удлинению интервала QTc, смерти или коме.
У пациентов с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе риск развития HP при передозировке может увеличиваться (см. раздел «Особые указания»).
Симптомы, отмеченные при передозировке, в основном, были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и седация, тахикардия, снижение артериального давления и антихолинергические эффекты.
Лечение
Специфических антидотов к кветиапину нет. В случаях тяжелой интоксикации следует помнить о возможности передозировки несколькими лекарственными препаратами. Рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания и сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции. Опубликованы сообщения о разрешении тяжелых нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы, в том числе комы, делирия и явного антихолинергического синдрома, после внутривенного введения физостигмина (в дозе 1-2мг) под постоянным контролем ЭКГ.
В случае возникновения рефрактерной гипотензии при передозировке кветиапина лечение следует проводить путем внутривенного введения жидкости и/или симпатомиметических препаратов (не следует назначать эпинефрин и дофамин, поскольку стимуляция β- адренорецепторов может вызвать усиление гипотензии на фоне блокады α-адренорецепторов кветиапином).
Промывание желудка (после интубации, если пациент без сознания) и назначение активированного угля и слабительных средств может способствовать выведению неабсорбированного кветиапина, однако эффективность этих мер не изучена.
Пациент должен находиться под пристальным медицинским наблюдением до улучшения состояния.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина с другими лекарственными средствами, воздействующими на центральную нервную систему, а также с алкоголем.
Следует соблюдать осторожность при совместном применении кветиапина с другими препаратами, обладающими антихолинергическими (мускариноподобными) эффектами (см. раздел «Особые указания»).
Изофермент цитохрома Р450 (CYP) 3А4 является основным изоферментом, отвечающим за метаболизм кветиапина, осуществляющийся через систему цитохрома Р450. У здоровых добровольцев одновременное применение кветиапина в дозе 25 мг с кетоконазолом, ингибитором изофермента CYP3A4, приводило к увеличению (AUC) кветиапина в 5-8 раз. Поэтому, одновременное применение кветиапина и ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано.
Не рекомендуется принимать кветиапин вместе с грейпфрутовым соком.
В фармакокинетическом исследовании с многократным приемом кветиапина до или одновременно с приемом карбамазепина приводило к значительному повышению клиренса кветиапина и, соответственно, уменьшению AUC, в среднем, на 13% по сравнению с приемом кветиапина без карбамазепина. У некоторых пациентов снижение AUC было еще более выраженным. Такое взаимодействие сопровождается снижением концентрации кветиапина в плазме и может снижать эффективность терапии кветиапином.
Одновременное применение кветиапина с другим индуктором микросомальных ферментов печени - фенитоином, сопровождалось еще более выраженным повышением клиренса кветиапина (примерно на 450%). Применение кветиапина пациентами, получающими индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превосходит риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени должно быть постепенным. При необходимости возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, препаратами вальпроевой кислоты). Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном применении антидепрессанта имипрамина (ингибитор CYP2D6) или флуоксетина (ингибитор CYP3A4 и CYP2D6).
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменялась при одновременном применении с антипсихотическими лекарственными средствами рисперидоном или галоперидолом. Однако одновременный прием кветиапина и тиоридазина приводил к повышению клиренса кветиапина примерно на 70%.
Фармакокинетика кветиапина существенно не изменяется при одновременном применении циметидина.
При однократном приеме 2 мг лоразепама на фоне приема кветиапина в дозе 250 мг 2 раза в сутки клиренс лоразепама снижается примерно на 20%.
Фармакокинетика препаратов лития не изменяется при одновременном применении кветиапина.
Не отмечено клинически значимых изменений фармакокинетики вальпроевой кислоты и кветиапина при одновременном применении вальпроата семинатрия и кветиапина.
Фармакокинетические исследования по изучению взаимодействия кветиапина с препаратами, применяемыми при сердечно-сосудистых заболеваниях, не проводились. Следует соблюдать осторожность при комбинированном применении кветиапина и препаратов, способных вызывать нарушение электролитного баланса и удлинение интервала QTc.
Кветиапин не вызывал индукции микросомальных ферментов печени, участвующих в метаболизме феназона.
Сообщалось о ложноположительных результатах скрининг-тестов на выявление метадона и трициклических антидепрессантов методом иммуноферментного анализа у пациентов, принимавших кветиапин. Для подтверждения результатов скрининга рекомендуется проведение хроматографического исследования.
Особые указания
Применение у детей и подростков (от 10 до 17 лет)
Препарат Сервитель® не показан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных по применению в этой возрастной группе. По результатам клинических исследований кветиапина некоторые HP (повышение аппетита, повышение концентрации пролактина в сыворотке крови, рвота, насморк и обмороки) у детей и подростков наблюдали с большей частотой, чем у взрослых пациентов. Некоторые побочные эффекты (ЭПС) у детей и подростков могут иметь разные последствия по сравнению со взрослыми пациентами. Также отмечено повышение артериального давления, не наблюдавшееся у взрослых пациентов. У детей и подростков также наблюдали изменение функции щитовидной железы.
Влияние на рост, половое созревание, умственное развитие и поведенческие реакции при длительном применении (более 26 недель) кветиапина не изучалось.
В плацебо-контролируемых исследованиях у детей и подростков с шизофренией и манией в структуре биполярного расстройства частота развития ЭПС была выше при применении кветиапина по сравнению с плацебо.
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение
Депрессия при биполярном расстройстве связана с повышенным риском возникновения суицидальных мыслей, самоповреждения и суицида (событий, связанных с суицидом). Данный риск сохраняется до момента наступления выраженной ремиссии. Ввиду того, что до улучшения состояния пациента с начала лечения может пройти несколько недель или больше, пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением до наступления улучшения. По данным общепринятого клинического опыта риск суицида может повыситься на ранних стадиях наступления ремиссии.
Следует предупреждать пациентов (особенно относящихся к группе повышенного риска суицида) и их попечителей о необходимости контроля клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, необычного изменения в поведении и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае их появления.
По данным клинических исследований у пациентов с депрессией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 3,0% (7/233) для кветиапина и 0% (0/120) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,8% (19/1616) для кветиапина и 1,8% (11/622) для плацебо для пациентов старше 25 лет.
Другие психические расстройства, для терапии которых назначается кветиапин, также связаны с повышенным риском событий, связанных с суицидом. Кроме того, такие состояния могут быть коморбидными с депрессивным эпизодом. Таким образом, меры предосторожности, применяемые при терапии пациентов с депрессивным эпизодом, должны приниматься и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. При резком прекращении терапии кветиапином следует принимать во внимание потенциальный риск развития событий, связанных с суицидом.
Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе, а также пациенты, отчетливо высказывающие суицидальные мысли перед началом терапии, относятся к группе повышенного риска суицидальных намерений и суицидальных попыток и должны тщательно наблюдаться в процессе лечения. Проведенный FDA (Администрацией по пищевым продуктам и лекарственным средствам, США) метаанализ плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов, обобщающий данные примерно 4400 детей и подростков и 7700 взрослых пациентов с психическими расстройствами, выявил повышенный риск суицидального поведения на фоне антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и взрослых пациентов в возрасте до 25 лет. Данный метаанализ не включает исследования, где применялся кветиапин (см. раздел «Фармакодинамика»).
По данным краткосрочных плацебо-контролируемых исследований по всем показаниям и во всех возрастных группах частота событий, связанных с суицидом, составила 0,8% как для кветиапина (76/9327), так и для плацебо (37/4845).
В этих исследованиях у пациентов с шизофренией риск развития событий, связанных с суицидом, составил 1,4% (3/212) для кветиапина и 1,6% (1/62) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 0,8% (13/1663) для кветиапина и 1,1% (5/463) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,4% (2/147) для кветиапина и 1,3% (1/75) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.
У пациентов с манией при биполярном расстройстве риск развития событий, связанных с суицидом, составил 0% (0/60) для кветиапина и 0% (0/58) для плацебо у пациентов в возрасте 18-24 года; 1,2% (6/496) для кветиапина и 1,2% (6/503) для плацебо у пациентов старше 25 лет; 1,0% (2/193) для кветиапина и 0% (0/90) для плацебо у пациентов в возрасте до 18 лет.
Сонливость
Во время терапии кветиапином может отмечаться сонливость и связанные с ней симптомы, например, седация (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях с участием пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства, сонливость, как правило, развивалась в течение первых трех дней терапии. Выраженность этой HP, в основном, была незначительной или умеренной. При развитии выраженной сонливости пациентам с депрессией в структуре биполярного расстройства могут потребоваться более частые визиты к врачу в течение 2-х недель с момента возникновения сонливости или до уменьшения выраженности симптомов. В некоторых случаях может потребоваться прекращение терапии кветиапином.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями
Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии. На фоне терапии кветиапином может возникать ортостатическая гипотензия, особенно во время титрования дозы в начале терапии. Ортостатическая гипотензия и связанное с ней головокружение могут повышать риск случайной травмы (падения), особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам следует соблюдать осторожность до тех пор, пока они не адаптируются к данным потенциальным HP. При возникновении ортостатической гипотензии может потребоваться снижение дозы или более медленное ее титрование.
Синдром апноэ во сне
У пациентов, принимавших кветиапин, был отмечен синдром апноэ во сне. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, получающим препараты, оказывающие угнетающее действие на центральную нервную систему, а также пациентам с факторами риска апноэ во сне (например, избыточная масса тела/ожирение, мужской пол) или с апноэ во сне в анамнезе.
Судорожные припадки
Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Однако, как и при терапии другими антипсихотическими лекарственными средствами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе (см. раздел «Побочное действие»).
Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
Отмечено увеличение частоты возникновения ЭПС у пациентов с депрессией в структуре биполярного расстройства при приеме кветиапина по поводу депрессивных эпизодов по сравнению с плацебо (см. раздел «Побочное действие»).
На фоне приема кветиапина может возникать акатизия, которая характеризуется неприятным чувством двигательного беспокойства и потребностью двигаться, и проявляется неспособностью пациента сидеть или стоять без движения. При возникновении подобных симптомов не следует увеличивать дозу кветиапина.
Поздняя дискинезия
В случае развития симптомов поздней дискинезии рекомендуется снизить дозу препарата или постепенно его отменить (см. раздел «Побочное действие»). Симптомы поздней дискинезии могут усиливаться или даже возникать после прекращения приема препарата.
Злокачественный нейролептический синдром
На фоне приема антипсихотических препаратов, в том числе кветиапина, может развиваться злокачественный нейролептический синдром (см. раздел «Побочное действие»). Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, лабильность вегетативной нервной системы, увеличение активности креатинфосфокиназы. В таких случаях прием кветиапина необходимо отменить и провести соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения и агранулоцитоз
В краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии кветиапином нечасто отмечались случаи тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0,5х109/л) без инфекции. Сообщалось о развитии агранулоцитоза (тяжелой нейтропении, ассоциировавшейся с инфекциями) у пациентов, получавших кветиапин в рамках клинических исследований (редко), а также при пострегистрационном применении (в том числе, с летальным исходом). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникало через несколько месяцев после начала терапии кветиапином. Не было выявлено дозозависимого эффекта. Лейкопения и/или нейтропения разрешалась после прекращения терапии кветиапином. Возможным фактором риска возникновения нейтропении является предшествующее пониженное количество лейкоцитов и случаи лекарственно индуцированной нейтропении в анамнезе.
Развитие агранулозитоза отмечали и у пациентов без факторов риска. Необходимо учитывать возможность развития нейтропении у пациентов с инфекцией, особенно в случае отсутствия очевидных предрасполагающих факторов, или у пациентов с необъяснимой лихорадкой; данные случаи должны вестись в соответствии с клиническими рекомендациями.
У пациентов с количеством нейтрофилов <1,0х109/л прием кветиапина следует прекратить. Пациента необходимо наблюдать для выявления возможных симптомов инфекции и контролировать уровень нейтрофилов (до повышения уровня до 1,5х109/л).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами».
Применение кветиапина в комбинации с мощными индукторами микросомальных ферментов печени, такими как карбамазепин и фенитоин, способствует снижению концентрации кветиапина в плазме крови и может уменьшать эффективность терапии кветиапином.
Назначение препарата Сервитель® пациентам, получающим индукторы микросомальных ферментов печени, возможно лишь в том случае, если ожидаемая польза от терапии кветиапином превышает риск, связанный с отменой препарата-индуктора микросомальных ферментов печени. Изменение дозы препаратов-индукторов микросомальных ферментов печени должно быть постепенным. При необходимости, возможно их замещение препаратами, не индуцирующими микросомальные ферменты печени (например, препараты вальпроевой кислоты).
Гипергликемия
На фоне приема кветиапина возможно развитие гипергликемии или обострение сахарного диабета (в ряде случаев - с развитием кетоацидоза или комы, в том числе с летальным исходом) у пациентов с сахарным диабетом в анамнезе. Рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими кветиапин и другие нейролептики, для выявления возможных симптомов гипергликемии, таких как полиурия (увеличение количества выделяемой мочи), полидипсия (патологически усиленная жажда), полифагия (повышенный аппетит) и слабость. Также рекомендуется наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития сахарного диабета для выявления возможного ухудшения контроля гликемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует регулярно контролировать массу тела.
Содержание липидов
На фоне приема кветиапина возможно повышение концентрации триглицеридов, холестерина и ЛПНП, а также снижение концентрации ЛПВП (см. раздел «Побочное действие»).
Метаболические нарушения
Увеличение массы тела, повышение концентрации глюкозы и липидов в плазме крови у некоторых пациентов могут привести к ухудшению метаболического профиля, что требует соответствующего наблюдения.
Удлинение интервала QT
Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и стойким повышением абсолютной величины интервала QT. Однако удлинение интервала QT отмечалось при передозировке препарата (см. раздел «Передозировка»). Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина, как и других антипсихотических препаратов, пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями и с ранее отмечавшимся удлинением интервала QT. Также необходимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc, другими нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с синдромом врожденного удлинения интервала QT, хронической сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией или гипомагниемией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Кардиомиопатия и миокардит
В ходе клинических исследований и пострегистрационного применения были отмечены случаи развития кардиомиопатии и миокардита, однако причинная связь с приемом кветиапина не установлена. Следует оценить целесообразность терапии кветиапином у пациентов с подозрением на кардиомиопатию или миокардит.
Тяжелые кожные нежелательные реакции
При применении кветиапина сообщалось о развитии тяжелых кожных нежелательных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформную эритему и лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), которые являются потенциально угрожающими жизни нежелательными лекарственными реакциями. Тяжелые кожные нежелательные реакции обычно проявляются одним или несколькими из следующих симптомов: обширная кожная сыпь, которая может быть зудящей или сопровождается появлением пустул, эксфолиативный дерматит, лихорадка, лимфаденопатия и потенциальная эозинофилия или нейтрофилия. При возникновении тяжелых кожных нежелательных реакций прием кветиапина следует прекратить.
Острые реакции, связанные с отменой препарата
При резкой отмене кветиапина могут наблюдаться следующие острые реакции (синдром «отмены») - тошнота, рвота, бессонница, головная боль, головокружение и раздражительность. Поэтому отмену препарата рекомендуется проводить постепенно в течение, как минимум, одной или двух недель.
Неправильное применение и злоупотребление препаратом
Зафиксированы случаи неправильного применения и злоупотребления препаратом. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам, в анамнезе которых имеются случаи злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами.
Пациенты пожилого возраста с деменцией
Кветиапин не показан для лечения психозов, связанных с деменцией.
Некоторые атипичные нейролептики в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях примерно в 3 раза увеличивали риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов с деменцией. Механизм данного увеличения риска не изучен. Аналогичный риск увеличения частоты цереброваскулярных осложнений не может быть исключен для других антипсихотических лекарственных средств или других групп пациентов. Кветиапин должен применяться с осторожностью у пациентов с риском развития инсульта.
Анализ применения атипичных нейролептиков для лечения психозов, связанных с деменцией, у пожилых пациентов выявил повышение уровня смертности в группе пациентов, получавших препараты этой группы, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, два 10-недельных плацебо-контролируемых исследования кветиапина у аналогичной группы пациентов (n=710; средний возраст: 83 года; возрастной диапазон: 56-99 лет) показали, что уровень смертности в группе пациентов, принимавших кветиапин, составил 5,5% и 3,2% в группе плацебо. Причины летальных исходов, отмеченных у этих пациентов, соответствовали ожидаемым для данной популяции. Не выявлено причинно- следственной связи между лечением кветиапином и риском повышения смертности у пожилых пациентов с деменцией.
Антихолинергические (мускариноподобные) эффекты
Норкветиапин, активный метаболит кветиапина, обладает сродством (от умеренной степени до выраженной) к нескольким подтипам мускариновых рецепторов. С этим связаны нежелательные лекарственные реакции, обусловленные антихолинергическим действием кветиапина при его применении в рекомендованных дозах или в сочетании с другими препаратами, оказывающими антихолинергические эффекты, а также при передозировке. Следует соблюдать осторожность при применении кветиапина совместно с лекарственными средствами, оказывающими антихолинергические (мускариноподобные) эффекты. Следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с задержкой мочи или с задержкой мочи в анамнезе, клинически значимой гиперплазией предстательной железы, кишечной непроходимостью или родственными состояниями, повышенным внутриглазным давлением или узкоугольной глаукомой (см. разделы «Фармакодинамика», «Побочное действие», «Передозировка» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Нарушения со стороны печени
В случае развития желтухи прием кветиапина следует прекратить.
Дисфагия
Дисфагия (см. раздел «Побочное действие») и аспирация наблюдались при терапии кветиапином. Причинно-следственная связь возникновения аспирационной пневмонии с приемом кветиапина не установлена. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии.
Венозная тромбоэмболия
На фоне приема нейролептиков отмечены случаи возникновения венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто встречаются факторы риска венозной тромбоэмболии, до начала и во время терапии антипсихотическими препаратами, в том числе, кветиапином, следует оценить факторы риска и принять профилактические меры.
Запор и непроходимость кишечника
Запор является фактором риска непроходимости кишечника. На фоне применения кветиапина отмечали случаи запора и непроходимости кишечника (см. раздел «Побочное действие»), включая случаи с летальным исходом у пациентов группы высокого риска непроходимости кишечника, в том числе получающих множественные сопутствующие препараты, снижающие моторику кишечника, даже при отсутствии жалоб на запор.
Панкреатит
Сообщалось о случаях панкреатита во время клинических исследований и пострегистрационного применения, однако причинная связь с применением кветиапина не установлена. В пострегистрационных сообщениях указано, что у многих пациентов присутствовали факторы риска развития панкреатита, такие как повышение концентрации триглицеридов (см. подраздел «Содержание липидов»), холелитиаз и употребление алкоголя.
Дополнительная информация
Данные об одновременном применении кветиапина с дивальпроатом или литием при острых маниакальных эпизодах легкой или средней степени тяжести ограничены. Отмечены хорошая переносимость этой комбинированной терапии и аддитивный эффект на 3-й неделе терапии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Вследствие воздействия на центральную нервную систему кветиапин может влиять на скорость психомоторных реакций и вызывать сонливость, поэтому в период лечения пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать с механизмами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, пока не будет установлена индивидуальная непереносимость терапии.
Форма выпуска
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 25 мг, 100 мг, 200 мг.
25 мг: по 30 таблеток покрытых пленочной оболочкой в ПВХ/Ал блистер. Два блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
100 мг и 200 мг: По 15 таблеток покрытых пленочной оболочкой в ПВХ/Ал блистер. Четыре блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения
При температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
По рецепту
