Торговое название препарата: Сувардио®.
Международное непатентованное название: розувастатин.
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Состав:
1 таблетка 10 мг содержит:
действующее вещество: розувастатин кальция (эквивалентно розувастатину)* - 10,000 мг;
вспомогательные вещества: лактоза безводная - 52,920 мг; кремния диоксид коллоидный - 0,330 мг; целлюлоза микрокристаллическая силифицированная - 27,500 мг; крахмал кукурузный сухой - 16,500 мг; тальк - 1,100 мг; натрия стеарилфумарат – 1,650 мг;
оболочка таблетки: гипромеллоза-2910 - 1,860 мг; маннитол - 0,150 мг; макрогол 6000 - 0,090 мг; титана диоксид - 0,420 мг; краситель железа (III) оксид желтый - 0,225 мг; краситель железа (III) оксид красный - 0,075 мг; тальк - 0,180 мг.
Примечание: тальк (полирующий агент) используется для полировки таблеток и не включается в итоговую сумму:
Таблетки, 10 мг - 0,057 мг
* - количество розувастатина приводят к 100% содержанию розувастатина в субстанции. Необходимое количество розувастатина рассчитывают на основании сертификата анализа и соответственно корректируют количество лактозы безводной.
Описание
Таблетки 10 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, коричневого цвета с гравировкой «RSV 10» на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа: гиполипидемическое средство – ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.
Код ATX: C10AA07.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Розувастатин действует на печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, которые усиливают захват и катаболизм ЛПНП, и ингибирует синтез печенью липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает концентрацию холестерина-липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина-липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-1 (АпоА-1), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1.
После начала терапии розувастатином терапевтический эффект появляется в течение одной недели, через 2 недели лечения достигает 90 % максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4 неделе и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Клиническая эффективность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.
У 80 % пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по классификации Фредриксона (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) при применении розувастатина в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, отмечалась положительная динамика показателей липидного профиля. После титрования суточной дозы до 40 мг в сутки (12 недель терапии) концентрация ХС-ЛПНП снизилась на 53 %. У 33 % пациентов было достигнуто снижение концентрации ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составило 22 %.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении концентрации ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г в сутки) в отношении концентрации ХС-ЛПВП.
У пациентов с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (риск по Фрамингемской шкале менее 10 % за период более 10 лет), со средней концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом, который оценивался по толщине комплекса «интима-медиа» сонных артерий (ТКИМ), розувастатин в дозе 40 мг/сут значительно замедлял скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12-ти сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо со скоростью – 0,0145 мм/год (95 % доверительный интервал (CI): от -0,0196 до - 0,0093, при р <0,0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Применение у детей
Было проведено многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в рамках которого проводилась терапия розувастатином в течение 12 недель (176 пациентов, 97 – мужского пола, 79 – женского пола) с последующим 40-недельным открытым периодом титрования дозы розувастатина (173 пациента, 96 – мужского пола и 77 – женского пола). В это исследование включались пациенты в возрасте 10-17 лет (II-V стадия по шкале Таннера), в том числе пациенты женского пола с менархе ?1 года назад, с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Применялся розувастатин в дозе 5 мг, 10 мг или 20 мг или плацебо в течение 12 недель, затем всем пациентам проводилась терапия розувастатином в течение 40 недель (открытая фаза). На фоне применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг было отмечено снижение концентрации ЛПНП на 38,3 %, 44,6 %, 50,0 % соответственно по сравнению с 0,7 % в группе плацебо. На момент завершения 40-недельной фазы исследования с титрованием дозы до максимальной дозы 20 мг в сутки в зависимости от целевых значений концентрации ЛПНП, 70 пациентов из 173 (40,5 %) достигли целевых значений ЛПНП (<2,8 ммоль/л). Через 52 недели лечения в рамках исследования не было отмечено влияния применения розувастатина на рост, массу тела, индекс массы тела (ИМТ) или процессы полового созревания. Численность популяции исследования была недостаточной для выявления редких побочных эффектов.
Кроме того, применение розувастатина изучалось в 2-летнем открытом исследовании с титрованием дозы препарата, в котором приняло участие 198 пациентов детского возраста с семейной гетерозиготной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 пациентов мужского пола, 110 – женского пола, II-V стадия по шкале Таннера). Начальная доза розувастатина составляла 5 мг один раз в сутки. У пациентов в возрасте от 6 до 9 лет (n = 64) допускалось титрование дозы до 10 мг в сутки, у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до 20 мг в сутки. После терапии розувастатином в течение 24 месяцев среднее снижение концентрации ЛПНП в плазме крови, оцененное методом наименьших квадратов, составило -43 % (исходная концентрация 236 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 133 мг/дл), -45 % (исходная концентрация 234 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 124 мг/дл) и -35 % (исходная концентрация 241 мг/дл, концентрация к 24 месяцу 153 мг/дл) у пациентов в возрасте от 6 до <10 лет, от 10 до <14 лет и от 14 до <18 лет соответственно. Применение розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг также позволило достичь статистически значимых различий в средних значениях от исходного уровня следующих показателей: ЛПВП, ТГ, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, АпоВ, АпоВ/АпоА-1. Направленность этих изменений соответствовала улучшению показателей липидного обмена, которое сохранялось в течение 2 лет. Не было отмечено влияния применения розувастатина на рост, массу тела, ИМТ или процессы полового созревания детей после 24 месяцев лечения.
Применение розувастатина в дозе 20 мг в сравнении с группой плацебо изучалось в рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом многоцентровом перекрестном исследовании с участием 14 детей и подростков (возраст от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Исследование включало вводную 4-х-недельную фазу с применением диеты и розувастатина в дозе 10 мг, переходную 6-недельную фазу с применением розувастатина в дозе 20 мг, которой предшествовал или за которой следовал период лечения плацебо в течение 6 недель, и 12- недельная поддерживающая фаза, в течение которой все пациенты получали лечение розувастатином в дозе 20 мг. Пациентам, принимавшим эзетимиб или которым выполнялся аферез на момент начала исследования, соответствующее лечение продолжалось в течение всего исследования.
Статистически значимое (р=0,005) снижение ХС-ЛПНП (22,3 %, 85,4 мг/дл или 2,2 ммоль/л) наблюдалось после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг в сравнении с группой плацебо. Было выявлено статистически значимое снижение общего холестерина (20,1%, р=0,03) ХС-неЛПВП (22,9 %, р=0,003) и АпоВ (17,1 %, р=0,024).
Также отмечалось снижение ТГ, соотношений ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего холестерина/ХС- ЛПВП, ХС неЛПВП /ХС- ЛПВП, и АпоВ/АпоА-1 после 6 недель применения розувастатина в дозе 20 мг в сравнении с группой плацебо.
Снижение ХС-ЛПВП после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг, следовавшего за применением плацебо в течение 6 недель, сохранялось в течение более 12 недель постоянной терапии.
У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение XC-ЛПНП (8,0%), общего холестерина (6,7 %) и ХС неЛПВП (7,4 %) после 6 недель применения розувастатина и титрования до 40 мг.
Во время дополнительной открытой фазы применения розувастатина в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов сроком до 90 недель снижение уровня XC-ЛПНП сохранялось в диапазоне от -12,1 % до -21,3 %.
Фармакокинетика
Абсорбция
Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет ? 20 %.
Распределение
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Биотрансформации подвергается ограниченное количество розувастатина (приблизительно 10 %).
Метаболизм розувастатина в незначительной степени связан с изоферментами системы цитохрома Р450. Изофермент CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты.
N-десметилрозувастатин приблизительно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА- редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.
Выведение
Приблизительно 90 % от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. В неизмененном виде почками выводится около 5 % введенной дозы препарата. Период полувыведения (Т1/2) составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.
Линейность
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После многократного ежедневного приема препарата изменений фармакокинетических параметров не происходит.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и ВСRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) C.521CC и ABCG2 (BCRP) C.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC - площадь под кривой «концентрация - время») розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1c.521TT и ABCG2 c.421AA.
Особые популяции пациентов
Возраст и пол
Возраст и половая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.
Этнические группы
Фармакологические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC и Cmax розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы; у пациентов-индусов показано увеличение медианы AUC и Cmax приблизительно в 1,3 раза. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной и негроидной рас.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. Однако у 2-х пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью было отмечено удлинение Т1/2, приблизительно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Показания к применению
Первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения оказываются недостаточными;
семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна;
гипертриглицеридемия (IV тип по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете;
для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП;
первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта, инфаркта, нестабильной стенокардии, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет у мужчин, старше 60 лет у женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (> 2 мг/л) при наличии как минимум одного дополнительного фактора риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);
тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
миопатия;
одновременный прием циклоспорина;
беременность, период грудного вскармливания
применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений;
дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактозу);
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью
Для суточной дозы 5 мг, 10 мг и 20 мг: наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз; личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; возраст старше 65 лет; высокий риск развития сахарного диабета; заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства; травмы; тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения; неконтролируемая эпилепсия; расовая принадлежность (монголоидная раса); одновременный прием фибратов.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Препарат Сувардио® противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции.
Поскольку холестерин и продукты биосинтеза холестерина имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его применения при беременности.
В случае диагностирования беременности прием препарата Сувардио® следует немедленно прекратить.
Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Сувардио® в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Внутрь. В любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетку не разжевывать, не измельчать, проглатывать целиком, запивая водой.
До начала терапии препаратом Сувардио® пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее в течение всего периода терапии.
Дозу препарата Сувардио® подбирают индивидуально с учетом целевых показателей концентрации холестерина и индивидуального терапевтического ответа на проводимую терапию.
Рекомендуемая начальная доза препарата Сувардио® составляет 5 мг или 10 мг 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавших статины, так и для пациентов, переведенных на прием данного препарата после терапии другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.
При выборе начальной дозы следует руководствоваться концентарцией холестерина и возможным риском развития сердечно-сосудистых осложнений у данного пациента, а также следует оценить потенциальный риск развития побочных эффектов.
При необходимости через 4 недели можно скорректировать дозу препарата.
В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению с более низкими дозами препарата, окончательное титрование до максимальной дозы 40 мг следует проводить только у пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с наследственной гиперхолестеринемией), у которых при приеме дозы в 20 мг не была достигнута целевая концентрация холестерина, и которые будут находиться под врачебным наблюдением. При назначении дозы 40 мг рекомендовано тщательное наблюдение врача.
Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.
Пожилые пациенты
Для пациентов старше 65 лет рекомендуемая начальная доза препарата Сувардио® составляет 5 мг. В остальных случаях корректировка дозы в связи с возрастом не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы препарата Сувардио® не требуется. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (КК менее 60 мл/мин). Применение препарата Сувардио® в любых дозах противопоказано пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести противопоказано назначение препарата в дозе 40 мг (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Повышение системной концентрации розувастатина у пациентов с баллом по шкале Чайлд-Пью, равным 7 и ниже, не выявлено. Однако повышение системной концентрации розувастатина наблюдалось у пациентов с баллами по шкале Чайлд- Пью 8 и 9. У таких пациентов следует контролировать функцию печени на фоне терапии розувастатином. Данные о приеме розувастатина пациентами с баллом по шкале Чайлд-Пью выше 9 отсутствуют. Пациентам с заболеваниями печени в активной фазе розувастатин противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).
Особые популяции
Этнические группы
У пациентов монголоидной расы возможно повышение системной концентрации розувастатина в плазме крови. Рекомендуемая начальная доза препарата Сувардио® у пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Пациенты, предрасположенные к развитию миопатии
Рекомендуемая начальная доза препарата Сувардио® для пациентов с предрасположенностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Применение препарата в дозе 40 мг таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) C.521CC и ABCG2 (BCRP) C.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1c.521TT и ABCG2 c.421AA. Для носителей генотипов с.521СС или c.421AA рекомендуемая максимальная доза препарата Сувардио® составляет 20 мг один раз в сутки (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OATP1B1 и BCRP). При одновременном применении препарата Сувардио® с лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск развития миопатии (включая рабдомиолиз) (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»; необходимо ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед назначением препарата Сувардио®). В таких случаях следует оценить возможность применения альтернативной терапии или временного прекращения приема препарата Сувардио®. При необходимости применения указанных выше препаратов следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии препаратом Сувардио® и рассмотреть возможность снижения его дозы.
Побочное действие
Побочные эффекты, возникающие на фоне применения розувастатина, как правило, выражены незначительно и проходят самостоятельно. В контролируемых исследованиях менее чем у 4 % пациентов, получавших терапию данным препаратом, лечение было прервано по причине развития нежелательных явлений. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, развитие побочных эффектов носит в основном дозозависимый характер.
Ниже представлены нежелательные реакции, полученные как в ходе клинических исследований, так и в постмаркетинговый период.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
редко: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы
редко: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы
часто: СД 2-го типа. Частота развития СД на фоне применения розувастатина зависит от наличия или отсутствия таких факторов риска, как концентрация глюкозы натощак ?5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения психики
частота неизвестна: депрессия.
Нарушения со стороны центральной нервной системы
часто: головная боль, головокружение;
очень редко: полинейропатия, потеря памяти.
частота неизвестна: периферическая нейропатия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
частота неизвестна: кашель, одышка.
Нарушения со стороны пищеварительной системы
часто: запор, тошнота, боль в области живота;
редко: панкреатит;
частота неизвестна: диарея.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз;
очень редко: желтуха, гепатит.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у небольшого числа пациентов наблюдалось дозозависимое повышение активности «печеночных» трансаминаз. В большинстве случаев эти нарушения имели минимальную выраженность, являлись бессимптомными и проходили самостоятельно.
Нарушения со стороны кожных покровов
нечасто: кожный зуд, сыпь, крапивница;
частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
часто: миалгия;
редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз, волчаночный синдром, разрыв мышц;
очень редко: артралгия;
частота неизвестна: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, нарушения со стороны сухожилий, включая случаи их разрыва.
Нежелательные явления со стороны мышечной ткани, такие как миалгия, миопатия (включая миозит и, редко, рабдомиолиз с развитием острой почечной недостаточности или без нее) отмечались у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, чаще - при применении доз 20 мг и выше.
Сообщалось о развитии дозозависимого повышения активности креатинфосфокиназы (КФК) у пациентов, получавших розувастатин; в большинстве случаев эти нарушения имели минимальную выраженность, были бессимптомными и проходили самостоятельно. При повышении активности КФК >5 ВГН розувастатин следует отменить (см. раздел «Особые указания»).
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
очень редко: гематурия.
При приеме розувастатина может наблюдаться развитие протеинурии. Изменения содержания белка в моче (от отсутствия или наличия следовых количеств до уровня ++ и выше) наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимающих розувастатин в дозе 10 мг или 20 мг, и примерно у 3 %, принимающих препарат в дозе 40 мг. Незначительное изменение количества белка в моче (от нулевого уровня или наличия следов до уровня +), наблюдалось при приеме препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась и самостоятельно проходила в процессе лечения. При анализе данных клинических исследований не выявлена причинная связь между протеинурией и острыми или прогрессирующими заболеваниями почек.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
очень редко: гинекомастия;
Общие расстройства и нарушения в месте введения
часто: астенический синдром;
частота неизвестна: отеки.
Лабораторные показатели
Повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности гамма-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушение функции щитовидной железы.
На фоне применения некоторых статинов сообщалось о развитии следующих побочных эффектов:
• сексуальная дисфункция;
• в единичных случаях развитие интерстициального заболевания легких, особенно у пациентов, получавших терапию статинами в течение длительного времени.
Дети
В 52-недельном клиническом исследовании было отмечено увеличение частоты развития выраженного повышения активности КФК в плазме крови (>10 ВГН) и симптомов со стороны мышечной системы после физических нагрузок при применении препарата у детей по сравнению со взрослыми пациентами. Частота развития остальных побочных эффектов была сопоставима с частотой их развития при применении препарата у взрослых пациентов
Передозировка
Специфического лечения при передозировке розувастатином не существует.
При передозировке рекомендуется проводить симптоматическое лечение и мероприятия, направленные на поддержание функции жизненно важных органов и систем. Необходим контроль функции печени и активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Влияние других препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с OATP1B1 и BCRP). Применение препаратов, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови, следствием чего может стать повышение риска развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Циклоспорин
При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUCрозувастатина была в среднем в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Совместное применение этих препаратов приводит к повышению концентрации розувастатина в плазме крови в 11 раз, при этом плазменная концентрация циклоспорина не меняется. Совместное применение розувастатина и циклоспорина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Ингибиторы ВИЧ-протеаз
Несмотря на то, что точный механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов ВИЧ-протеаз может приводить к значительному увеличению AUCрозувастатина (см. Таблицу 2). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора ВИЧ-протеаз (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к приблизительно 2-кратному и 5-кратному увеличению AUC0-24 и Cmaxрозувастатина соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов ВИЧ-протеаз не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Гемфиброзил и другие липидснижающие препараты
Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению Сmax и AUC розувастатина в 2 раза.
Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается значимого фармакокинетического взаимодействия розувастатина с фенофибратом, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие между препаратами.
Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и никотиновая кислота в липидснижающих дозах (1 г или более в сутки) при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы увеличивали риск возникновения миопатии, возможно, в связи с тем, что они способны вызывать развитие миопатии при применении в монотерапии. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано. При одновременном применении розувастатина с гемфиброзилом и другими липидснижающими средствами начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг.
Эзетимиб
Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг приводит к повышению AUC розувастатина в 1,2 раза у пациентов с гиперхолестеринемией. Нельзя исключить возможность фармакодинамического взаимодействия розувастатина и эзетимиба, которое способно привести к увеличению риска развития нежелательных явлений.
Антациды
Одновременное применение розувастатина и антацидов в суспензиях, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина приблизительно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не установлено.
Эритромицин
Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC0-t и Cmax розувастатина на 20 % и 30 % соответственно. Подобное взаимодействие может быть вызвано усилением моторики кишечника, обусловленным приемом эритромицина.
Изоферменты цитохрома P450
Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома P450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Следовательно, развитие лекарственных взаимодействий, обусловленных изоферментами цитохрома P450 маловероятно. Не было отмечено клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
Тикагрелор
Тикагрелор может приводить к развитию почечной недостаточности и влиять на экскрецию розувастатина, повышая риск его накопления. В некоторых случаях совместное применение тикагрелора и розувастатина приводило к снижению функции почек, повышению уровня КФК и развитию рабдомиолиза. Рекомендуется контроль функции почек и уровня КФК во время совместного применения тикагрелора и розувастатина.
Взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые требуют коррекции дозы розувастатина.
Дозу препарата Сувардио® следует корректировать при необходимости его совместного применения с лекарственными препаратами, увеличивающими AUCрозувастатина. Начальная доза препарата Сувардио® должна составлять 5 мг один раз в сутки, если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более. Следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина так, чтобы его ожидаемая AUC не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза препарата Сувардио® не должна превышать 20 мг при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение AUC розувастатина в 1,9 раза), 10 мг – при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром (увеличение AUC в 3,1 раза).
Если препарат вызывал увеличение AUC менее чем в 2 раза, снижения начальной дозы не требуется, однако следует соблюдать осторожность при применении розувастатина в дозах выше 20 мг.
Влияние розувастатина на другие препараты
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия (ЗГТ)
Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUCэтинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое увеличение плазменных концентраций следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данного сочетания. Однако подобная комбинация широко применялась женщинами во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась.
Дигоксин
Не ожидается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении розувастатина и дигоксина.
Фузидовая кислота
Риск развития миопатии и рабдомиолиза может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов. Механизм данного взаимодействия (фармакокинетического или фармакодинамического) неизвестен. Имеются сообщения о случаях развития рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом, при применении таких комбинаций. При необходимости применения фузидовой кислоты терапию розувастатином необходимо прекратить на время применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особые указания»).
Антагонисты витамина К
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение дозы препарата у пациентов, получающих терапию антагонистами витамина К (например, варфарином или другими кумариновыми антикоагулянтами) может привести к увеличению международного нормализованного отношения (MHO). Отмена или снижение дозы розувастатина может вызвать уменьшение MHO, поэтому в таких случаях требуется его мониторинг.
Применение у детей
Исследования, посвященные изучению лекарственных взаимодействий розувастатина, проводились только у взрослых. В какой степени эти результаты отражают лекарственные взаимодействия розувастатина у детей неизвестно.
Особые указания
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).
Влияние на почки
Протеинурия (определялась с использованием тест-полосок), преимущественно канальцевого происхождения, отмечалась у пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в особенности 40 мг), но в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Показано, что развитие такой протеинурии не означает возникновение острого или прогрессирование существующего заболевания почек. Частота тяжелых нарушений функции почек повышается при приеме 40 мг розувастатина. Рекомендуется регулярно контролировать показатели функции почек во время терапии розувастатином в дозе 40 мг.
Костно-мышечная система
При применении препарата Сувардио® во всех дозах, в особенности, при приеме препарата в дозе 20 мг и выше, были выявлены миалгия, миопатия и, в редких случаях, рабдомиолиз. Очень редко возникал рабдомиолиз при одновременном приеме эзетимиба и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. В этом случае нельзя исключить фармакологическое взаимодействие препаратов, поэтому совместно препарат Сувардио® и эзетимиб следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Частота случаев рабдомиолиза при приеме препарата Сувардио® в дозе 40 мг увеличивается.
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности данного фермента, так как это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если активность КФК до начала терапии существенно повышена (>5 ВГН), через 5?7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию препаратом Сувардио®, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (>5 ВГН).
Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с особой осторожностью назначать пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:
почечная недостаточность;
гипотиреоз (для дозы 40 мг);
миопатия в анамнезе (в т. ч. наследственная) (для дозы 40 мг);
наличие в анамнезе миотоксичности на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов (для дозы 40 мг);
злоупотребление алкоголем (для дозы 40 мг);
возраст старше 70 лет;
состояния, сопровождающиеся увеличением плазменной концентрации розувастатина (для дозы 40 мг);
одновременный прием фибратов (для дозы 40 мг).
У таких пациентов следует оценить соотношение риска и возможной пользы терапии и осуществлять клиническое наблюдение на протяжении всего курса терапии.
Рекомендуется проинформировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием или лихорадкой!
У таких пациентов следует обязательно осуществлять контроль активности КФК. Лечение следует прекратить, если отмечается повышение активности КФК >5 ВГН или если мышечные симптомы резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК <5 ВГН). Если после отмены препарата симптомы исчезают, а активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата или о назначении альтернативного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за состоянием пациента. Регулярный контроль активности КФК у пациентов при отсутствии симптомов рабдомиолиза нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения активности КФК в плазме крови во время лечения или после прекращения приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапии иммуносупрессивными средствами.
Не отмечено признаков увеличения нежелательных явлений со стороны скелетной мускулатуры при приеме препарата Сувардио® и сопутствующей терапии. Однако увеличение числа случаев миозита и миопатии было выявлено у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы совместно с производными фибриновой кислоты (включая гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами ВИЧ-протеаз и антибиотиками из группы макролидов. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при сочетанном назначении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому одновременный прием розувастатина и гемфиброзила не рекомендован. Необходимо тщательно оценить соотношение риска и возможной пользы при совместном применении розувастатина с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут). Противопоказан одновременный прием розувастатина в дозе 40 мг и фибратов (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Розувастатин не следует назначать одновременно с системной терапией фузидовой кислотой и, по крайней мере, в течение 7 дней после прекращения терапии данным препаратом. Если в период лечения розувастатином необходимо назначение фузидовой кислоты, розувастатин следует отменить на период её применения. Имеются сообщения о случаях развития рабдомиолиза, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших одновременно терапию розувастатином и фузидовой кислотой. Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться к врачу при возникновении таких симптомов, как мышечная слабость, боль или повышение чувствительности в мышцах. Терапия статинами может быть снова начата не ранее, чем через 7 дней после отмены фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо применение фузидовой кислоты в течение длительного времени, необходим тщательный контроль состояния пациента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Препарат Сувардио® не следует назначать пациентам с острыми, тяжелыми заболеваниями, с подозрением на миопатию или с возможным развитием вторичной почечной недостаточности (например, сепсис, артериальная гипертензия, хирургическое вмешательство, травма, метаболический синдром, СД, судороги, эндокринные нарушения, водно-электролитные нарушения).
Тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи
При применении розувастатина наблюдались тяжелые нежелательные реакции со стороны кожи, включая синдром Стивенса-Джонсона и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Данные поражения могут угрожать жизни пациентов и приводить к летальным исходам. До начала терапии пациенты должны быть проинформированы о необходимости контроля за состоянием кожи и срочного обращения за медицинской помощью в случае развития признаков и симптомов подобных состояний. В случае появления признаков и симптомов тяжелых токсических поражений кожи терапию розувастатином следует немедленно прекратить и рассмотреть альтернативные варианты лечения.
В случае развития тяжелых нежелательных реакций со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона и DRESS-синдром, возобновление терапии розувастатином у данного пациента противопоказано.
Воздействие на печень
Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с особой осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до и через 3 месяца после начала лечения. Если активность «печеночных» трансаминаз в плазме крови >3 ВГН, следует прекратить прием препарата или уменьшить принимаемую дозу. Частота выраженных нарушений функции печени (связанных, в основном, с повышением активности «печеночных» трансаминаз), повышается при приеме препарата в дозе 40 мг.
У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, развившейся вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома, терапия основного заболевания должна проводиться до начала лечения розувастатином.
Пациенты монголоидной расы
В ходе фармакокинетических исследований выявлено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов монголоидной расы по сравнению с данными, полученными среди представителей европеоидной расы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы ВИЧ-протеаз
У пациентов, получающих одновременно ингибиторы ВИЧ-протеаз и розувастатин, возможно увеличение AUC розувастатина. Одновременный прием розувастатина с ингибиторами ВИЧ-протеаз не рекомендован (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного периода времени, сообщалось о единичных случаях развития интерстициального заболевания легких. Его проявлениями могут быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие данного осложнения следует прекратить терапию статинами.
СД
Имеются данные, что статины способны повышать концентрацию глюкозы в плазме крови у пациентов, имеющих повышенный риск развития СД. Это может приводить к возникновению гипергликемии, что может потребовать назначения соответствующей терапии. Тем не менее, преимущества от снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений на фоне применения статинов превышают этот риск, по этой причине не следует прерывать терапию при развитии гипергликемии. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, имеющих факторы повышенного риска развития СД, такие как концентрация глюкозы в плазме крови натощак 5,6-6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация ТГ в плазме крови и артериальная гипертензия. В одном исследовании общая частота развития СД составляла 2,8 % в группе розувастатина по сравнению с 2,3 % в группе плацебо.
В клиническом исследовании, посвященном применению розувастатина в течение 52 недель у детей и подростков, было отмечено увеличение частоты развития выраженного повышения активности КФК в плазме крови (>10 ВГН) и симптомов со стороны мышечной системы после физических нагрузок при применении препарата у детей по сравнению с пациентами более старшего возраста (см. раздел «Побочное действие»).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами, занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития головокружения).
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг
Первичная упаковка
По 7 таблеток в Aл/Aл блистер.
Вторичная упаковка
По 1, 2 или 4 блистера в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг
Первичная упаковка
По 10 таблеток в Aл/Aл блистер.
Вторичная упаковка
По 3 или 9 блистеров в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.
Условия хранения
В оригинальной упаковке (блистер в пачке) при температуре не выше +25С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Поставки прекращены
