Торговое наименование препарата
Тарка®
Международное непатентованное наименование
Верапамил + Трандолаприл
Лекарственная форма
Таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Каждая таблетка с модифицированным высвобождением, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Активные вещества: верапамила гидрохлорид - 180,0 мг; трандолаприл - 2,0 мг.
Вспомогательные вещества:
Слой верапамила гидрохлорида: целлюлоза микрокристаллическая - 59,1 мг, натрия алгинат - 240,0 мг, повидон (К30) - 36,0 мг, магния стеарат - 2,4 мг, вода - 22,5 мг.
Слой трандолаприла: крахмал кукурузный - 74,3 мг, лактозы моногидрат - 107,0 мг, повидон (К25) - 10,7 мг, гипромеллоза 6мПа*с (тип 2910) - 4,0 мг, натрия стеарилфумарат - 2,0 мг.
Пленочное покрытие: гипромеллоза 6 мПас (тип 2910) - 11,608 мг, гипромеллоза 15 мПас - 1,152 мг, гипролоза 7 мПа*с - 1,152 мг, макрогол 400 - 1,8 мг, макрогол 6000 - 0,322 мг, тальк - 1,878 мг, кремния диоксид коллоидный - 0,03 мг, докузат натрия - 0.03 мг. титана диоксид (Е171) - 1,912 мг, краситель железа оксид красный (Е172) - 0,112 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) - 0,002 мг, краситель железа оксид черный (Е172) - 0,002 мг.
Характеристика
Тарка — комбинированный препарат, в состав которого входят верапамил пролонгированного действия и трандолаприл.
Трандолаприл — этиловый эфир несульфгидрильного ингибитора АПФ трандолаприлата (пролекарство). Верапамил — БКК.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — антигипертензивное.
Фармакодинамика
Трандолаприл
Трандолаприл подавляет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плазмы крови. Ренин — это фермент, который синтезируется почками и поступает в кровоток, где вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (малоактивный декапептид). Последний превращается под действием АПФ (пептидилдипептидазы) в ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, вызывающий сужение артерий и повышение АД, а также стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками.
Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается незначительно, тем не менее может наблюдаться небольшое повышение концентрации калия в сыворотке в сочетании с потерей натрия и воды.
Снижение уровня ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина в плазме крови. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощным сосудорасширяющим свойством, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых уровней калликреин-кининов, что способствует расширению сосудов за счет активации системы ПГ. Этот механизм, возможно, частично определяет гипотензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной некоторых побочных эффектов.
У больных артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к сопоставимому снижению АД в положении «сидя» и «стоя» без компенсаторного увеличения ЧСС. Периферическое сосудистое сопротивление снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается, почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно не меняется. Резкое прекращение терапии не сопровождается быстрым увеличением АД. Гипотензивный эффект трандолаприла проявляется через 1 ч после приема и сохраняется в течение, по крайней мере, 24 ч. В некоторых случаях оптимального контроля АД удается добиться только через несколько недель после начала лечения. При длительной терапии гипотензивный эффект сохраняется. Трандолаприл не ухудшает циркадный профиль АД.
Верапамил
Верапамил блокирует трансмембранный ток ионов кальция в гладкомышечные клетки миокарда и коронарных сосудов. Верапамил вызывает снижение АД как в покое, так и при физической нагрузке за счет расширения периферических артериол. В результате снижения ОПСС (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарата может компенсироваться уменьшением ОПСС. Сердечный индекс не снижается, за исключением больных с дисфункцией левого желудочка.
Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердечной деятельности, т.к. он не блокирует бета-адренорецепторы.
Тарка
В исследованиях на здоровых добровольцах не было выявлено признаков взаимодействия между верапамилом и трандолаприлом на уровне фармакокинетических параметров или ренин-ангиотензиновой системы. Следовательно, синергизм двух ЛС отражает их взаимодополняющие фармакодинамические эффекты. В клинических исследованиях препарат Тарка снижал АД в большей степени, чем оба препарата в отдельности.
Фармакокинетика
Трандолаприл
Трандолаприл быстро всасывается после приема внутрь. Абсолютная биодоступность около 10%. Время достижения Cmax в плазме крови около 1 ч.
Связывание трандолаприла с белками плазмы крови — около 80% и не зависит от концентрации. Объем распределения трандолаприла около 18 л. T1/2 — менее 1 ч. При многократном применении равновесное состояние концентрации достигается примерно через 4 дня как у здоровых добровольцев, так и у пациентов молодого и пожилого возраста с артериальной гипертензией.
В плазме крови подвергается гидролизу до образования активного метаболита трандолаприлата. Время достижения Cmax трандолаприлата в плазме крови составляет 4–10 ч. Cmax и AUC не зависят от приема пищи. Абсолютная биодоступность трандолаприлата — около 70%. Связывание с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65% при концентрации 1000 нг/мл до 94% при концентрации 0,1 нг/мл. При равновесном состоянии концентрации эффективный T1/2 трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 16 и 24 ч, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ. Трандолаприлат обладает высоким сродством к АПФ. 10–15% дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. После приема меченного трандолаприла внутрь 33% радиоактивности обнаруживают в моче и 66% — в фекалиях. В незначительном количестве выводится в неизмененном виде через почки (<0,5%).
Почечный Cl трандолаприлата варьирует от 1 до 4 л/ч в зависимости от дозы. Фармакокинетика трандолаприла не изучалась у детей до 18 лет.
Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пожилых пациентов (старше 65 лет). Однако плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пожилых пациентов обоего пола с артериальной гипертензией не изменяются.
Почечная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов на гемодиализе и с Cl креатинина менее 30 мл/мин плазменная концентрация трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный Cl снижен приблизительно на 85%.
Печеночная недостаточность. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нетяжелым алкогольным циррозом печени плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата повышается в 9 и 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется.
Верапамил
Около 90–92% принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22% из-за выраженного эффекта «первого прохождения» через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30%. Время достижения пиковой плазменной концентрации составляет 4–15 ч. Равновесная концентрация при многократном применении 1 раз в сутки достигается через 3–4 дня. Связывание с белками плазмы крови около 90%.
T1/2 при повторном применении равен в среднем 8 ч; 3–4% дозы выводится почками в неизмененном виде. Метаболиты выводятся почками (70%) и через кишечник (16%). Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10–20% от таковой верапамила; его доля составляет 6% от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила сходные. Фармакокинетика верапамила не меняется при нарушении функции почек. Биодоступность и T1/2 верапамила увеличиваются у больных с циррозом печени. Однако фармакокинетика верапамила не меняется у больных с компенсированным нарушением функции печени. Нарушение функции почек не оказывает влияния на выведение верапамила.
Тарка
Сведений о фармакокинетическом взаимодействии верапамила и трандолаприла или трандолаприлата нет, поэтому фармакокинетика двух препаратов при совместном применении не отличается от таковой при их назначении по отдельности.
Показания
Артериальная гипертензия (пациентам у которых артериальное давление не контролируется с помощью трандолаприла и верапамила в монотерапии или пациентам которым показана комбинированная терапия трандолаприлом и верапамилом в тех же дозировках).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или к любому другому ингибитору АПФ, включая наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с лечением ингибиторами АПФ;
кардиогенный шок;
хроническая сердечная недостаточность IIБ и III стадии;
одновременный прием бета-адреноблокаторов;
AV-блокада II–III степени (за исключением больных с искусственным водителем ритма);
острый инфаркт миокарда;
синдром слабости синусного узла (за исключением больных с искусственным водителем ритма);
острая сердечная недостаточность;
фибрилляция/трепетание предсердий;
синдром WPW и Лауна-Ганонга-Левина;
выраженная брадикардия;
выраженная артериальная гипотензия;
нарушение функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин);
беременность;
период грудного вскармливания;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
С осторожностью: аортальный стеноз; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия; нарушение функции печени и/или почек; системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); угнетение костномозгового кроветворения; AV-блокада I степени; брадикардия; артериальная гипотензия; состояние, сопровождающееся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота); двусторонний стеноз почечных артерий; стеноз артерии единственной почки; состояние после трансплантации почек; у пациентов, соблюдающих диету с ограничением соли, находящихся на гемодиализе; сочетанное применение с диуретиками.
Применение при беременности и кормлении грудью
Безопасность применения препарата Тарка у беременных женщин не установлена. Имеются отдельные наблюдения гипоплазии легких у новорожденных, задержки внутриутробного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии черепа после применения ингибиторов АПФ во время беременности. Ингибиторы АПФ могут вызвать артериальную гипотензию, сопровождающуюся анурией у плода или новорожденного или олигогидроамнионом.
Риск тератогенных эффектов наиболее высок при назначении ингибиторов АПФ во II–III триместрах беременности. Сведений о возможной тератогенности или эмбрио/фетотоксичности ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет. Применение препарата Тарка во время беременности противопоказано.
Верапамил выводится с грудным молоком. Трандолаприл противопоказан в период грудного вскармливания. Во время лечения препаратом Тарка следует прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы
Внутрь. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой. Препарат лучше всего принимать утром после еды.
Рекомендуемая доза взрослым — 1 капс. в день.
Передозировка
В клинических исследованиях максимальная доза трандолаприла составила 16 мг. При этом не было отмечено признаков его непереносимости.
Симптомы передозировки препарата Тарка, обусловленные верапамилом: выраженное снижение АД, AV блокада, брадикардия и асистолия.
Зарегистрированы случаи смерти от передозировки.
Симптомы передозировки препарата Тарка, обусловленные трандолаприлом: выраженное снижение АД, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения и почечная недостаточность.
Лечение: симптоматическое.
Лечение передозировки верапамила включает в себя парентеральное введение препаратов кальция, применение бета-адреномиметиков и промывание желудка. Учитывая замедленное всасывание препарата пролонгированного действия, больных наблюдают до 48 ч; в этот период может потребоваться госпитализация.
Верапамил не удаляется при гемодиализе.
Особые указания
Нарушение функции печени
Больные с нарушением функции печени нуждаются в тщательном наблюдении в период лечения препаратом Тарка.
Артериальная гипотензия
У больных с неосложненной артериальной гипертензией после приема первой дозы трандолаприла, а также после ее увеличения отмечали развитие артериальной гипотензии, сопровождавшейся клиническими симптомами. Риск артериальной гипотензии выше при нарушении водно-электролитного баланса в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления соли, диализа, диареи или рвоты. У таких больных перед началом терапии трандолаприлом следует прекратить терапию диуретиками и восполнить ОЦК и/или содержание соли. Необходимо контролировать АД особенно тщательно при назначении или отмене НПВП в период применения препарата Тарка (см. раздел «Взаимодействие»).
Нейтропения/агранулоцитоз
При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи агранулоцитоза и подавления функции костного мозга. Эти нежелательные явления чаще встречаются у больных с нарушением функции почек, особенно с системными заболеваниями соединительной ткани. У таких пациентов (например с системной красной волчанкой или склеродермией) целесообразно регулярно контролировать число лейкоцитов в крови и содержание белка в моче, особенно при нарушении функции почек, лечении кортикостероидами и цитостатиками-антиметаболитами.
Ангионевротический отек
Трандолаприл может вызвать ангионевротический отек лица, языка, глотки и/или гортани.
Сердечная недостаточность
В состав препарата Тарка входит верапамил, поэтому применения комбинированного препарата следует избегать у больных с тяжелой дисфункцией левого желудочка (например с фракцией выброса менее 30%, повышением давления заклинивания легочных капилляров более 20 мм рт. ст. или выраженными симптомами сердечной недостаточности) и больных с любой степенью дисфункции левого желудочка, если они получают бета-адреноблокатор.
Особые группы
Препарат Тарка не изучался у детей до 18 лет, поэтому применение его в этой возрастной группе не рекомендуется.
Общие меры предосторожности
У некоторых больных, получающих диуретики (особенно недавно), после назначения трандолаприла наблюдается резкое снижение АД.
Поскольку данные по взаимодействию верапамила и дизопирамида отсутствуют, дизопирамид не следует применять в течение 48 ч до или 24 ч после приема верапамила.
Нарушение функции почек
При обследовании больных артериальной гипертензией следует всегда оценивать функцию почек. У больных хронической сердечной недостаточностью, двусторонним стенозом почечных артерий или односторонним стенозом почечной артерии у пациентов с единственной почкой (например после ее трансплантации) повышен риск нарушения функции почек, а у больных с почечной недостаточностью — риск дальнейшего ухудшения функции почек. У некоторых больных артериальной гипертензией, не имеющих заболеваний почек, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточного креатинина.
Гиперкалиемия
У больных артериальной гипертензией, особенно с нарушением функции почек, Тарка может вызвать гиперкалиемию.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия
При оперативных вмешательствах или общей анестезии с использованием препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина.
При совместном применении верапамила с ингаляционными анестетиками, дозировки последних следует подбирать с осторожностью.
Колхицин
Сообщается о развитии тетрапареза при одновременном применении верапамила и колхицина. Совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие»).
Влияние на способность управлять транспортом и работать с механизмами
Следует воздерживаться от управления автомобилем и от работы с механизмами на ранних этапах лечения, поскольку способность к вождению или пользованию сложной техникой может ухудшиться.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Отпускается по рецепту.
