Торговое наименование
Циркадин
Международное непатентованное или группировочное наименование
Мелатонин
Лекарственная форма
Таблетки пролонгированного действия
Состав
1 таблетка пролонгированного действия содержит
Активное вещество: мелатонин - 2,0 мг.
Вспомогательные вещества: метилметакрилата, триметиламмониоэтилметакрилата хлорида и этилакрилата сополимер [1:2:0.1] - 40,0 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 40,0 мг, лактозы моногидрат - 80,0 мг, кремния диоксид коллоидный - 2,0 мг, тальк - 4,0 мг, магния стеарат - 2,0 мг.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Снотворное средство
Код АТХ
N05CH01
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Мелатонин является синтетическим аналогом гормона, вырабатываемого эпифизом, по химической структуре близок к серотонину. В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 часа ночи и снижается в течение второй половины ночи. Считается, что мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь. Обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание.
Предполагается, что влияние мелатонина на рецепторы МТ1, МТ2 и МТ3 усиливает снотворное действие, поскольку эти рецепторы (преимущественно МТ1 и МТ2) вовлечены в регуляцию циркадных ритмов и сна.
Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом, поэтому препарат может существенно улучшить качество сна при первичной бессоннице, особенно у пациентов старше 55 лет.
Циркадин в дозе 2 мг/сут в вечерние часы увеличивает продолжительность и улучшает качества сна, а также улучшает активность в период бодрствования, без ухудшения психомоторных реакций в течение дня.
Фармакокинетика
Абсорбция
Мелатонин после приема внутрь у взрослых быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, у пожилых скорость всасывания может быть снижена на 50 %. Кинетика мелатонина в диапазоне 2-8 мг линейна. Биодоступность составляет 15 %. Отмечается значительный эффект "первичного прохождения" через печень со значением первичного метаболизма 85 %. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) - 3 ч в сытом состоянии. Прием пищи влияет на абсорбцию мелатонина и его максимальную плазменную концентрацию (Сmах) при приеме Циркадина в дозе 2 мг. Сопутствующий прием пищи замедлял абсорбцию мелатонина, что приводило к более позднему Тmах (Тmах = 3 ч в сравнении с Тmах = 0,75 ч) и более низкой Сmах (Сmах = 1020 пг/мл в сравнении с Сmах =1176 пк/мл).
Распределение
В исследованиях in vitro связь мелатонина с белками плазмы составляет 60 %. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1-кислым гликопротеином и липопротеинами высокой плотности.
Биотрансформация
Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе метаболизма мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин, неактивен. Процесс пресистемного метаболизма происходит в печени. Экскреция метаболита завершается в течение 12 часов после приема внутрь.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) составляет 3,5-4 часа. Выведение осуществляется на 89 % почками, в виде сульфатированного и глюкуронированного конъюгатов 6-гидроксимелатонина, а 2 % выводится в неизмененном виде.
Пол
У женщин наблюдается 3-4 кратное, по сравнению с мужчинами, увеличение Сmах.
Также отмечена пятикратная межиндивидуальная вариабельность Сmах в пределах одного пола.
Тем не менее, несмотря на различия в плазменных концентрациях, никаких фармакодинамических различий между мужчинами и женщинами не выявлено.
Пожилые пациенты
Метаболизм мелатонина, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей площади под кривой "концентрация-время" (AUC) и Сmах получены у пожилых, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов. В то время как Сmах У взрослых (18-45 лет) составляет 500 пг/мл, у пожилых (55-69 лет) - 1200 пг/мл; AUC у взрослых - 3000 пгхч/мл и 5000 пгхч/мл у пожилых.
Пациенты с нарушением функции почек
При длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким периодом полувыведения мелатонина у человека. Через 1 и 3 недели курсового лечения Циркадином в дозе 2 мг проводили забор крови в 23:00 (через 2 часа после приема препарата внутрь), концентрация составила 411,4±56,5 и 432,0±83,2 пг соответственно, и сходна с таковой при однократном приеме 2 мг Циркадина здоровыми добровольцами.
Пациенты с нарушением функции печени
Печень является основным органом, участвующим в метаболизме мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина.
У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась. По сравнению с контрольной группой отмечено значительное снижение общей экскреции 6-сульфатоксимелатонина.
Показания к применению
Кратковременное лечение первичной бессонницы, характеризующейся плохим качеством сна у пациентов старше 55 лет (в качестве монотерапии).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к компонентам препарата (активному веществу и вспомогательным веществам);
- врожденная непереносимость галактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, врожденный дефицит лактазы;
- аутоиммунные заболевания, печеночная недостаточность;
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Отсутствуют клинические данные о воздействии мелатонина на течение беременности. Данные доклинических исследований не указывают на неблагоприятное влияние на течение беременности, развитие плода, процесс родоразрешения или постнатальное развитие новорожденных. В связи с отсутствием клинических данных, применение Циркадина в период беременности и женщинам, планирующим беременность, не рекомендуется.
Период грудного вскармливания
В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. Данные, полученные для животных, включая грызунов, овец, крупного рогатого скота и приматов, указывают на передачу мелатонина через плаценту или молоко от матери к плоду. Следовательно, не рекомендуется принимать мелатонин в период грудного вскармливания.
Способ применения и дозы
Внутрь по 2 мг один раз в сутки, после приема пищи, вечером, за 1-2 часа перед сном. Таблетки следует проглатывать целиком для поддержки замедленного высвобождения. Не следует разламывать или жевать таблетку для облегчения процесса проглатывания.
Курс лечения может составлять до 13 недель.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности (любой степени тяжести) на фармакокинетику мелатонина не изучалось. При назначении мелатонина таким пациентам следует соблюдать осторожность.
Побочное действие
В клинических испытаниях, 48,870 пациентов, получавших Циркадин, сообщили о неблагоприятных реакциях по сравнению с 37,870 в группе плацебо. Сравнивая соотношение пациентов с побочными реакциями на 100 недель-пациентов, скорость в группе плацебо была выше, чем в группе, принимавшей Циркадин (5,743-плацебо против 3,013-Циркадин). Наиболее частыми побочными реакциями были головная боль, назофарингит, боли в спине, и боль в суставах, которые были частыми в обеих группах.
В таблицу включены только те побочные реакции из клинических испытаний, которые наблюдались у пациентов с одинаковой или большей частотой, чем в группе плацебо.
Инфекционные и паразитарные заболевания
Редко: опоясывающий герпес
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Редко: лейкопения; тромбоцитопения
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна: реакции гиперчувствительности
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Редко: гипертриглицеридемия; гипокалиемия; гипонатриемия
Нарушения психики
Нечасто: раздражительность; нервозность; беспокойство; бессонница; необычные сновидения; ночные кошмары; тревога
Редко: перемены настроения; агрессия; ажитация; плаксивость; симптомы стресса; дезориентация; раннее утреннее пробуждение; увеличение либидо; сниженное настроение; депрессия
Нарушения со стороны нервной системы
Нечасто: мигрень; головная боль; вялость; психомоторная гиперактивность; головокружение; сонливость
Редко: обморок; нарушение памяти; нарушение концентрации внимания; сновидное состояние; синдром «беспокойных» ног; плохое качество сна; парестезии
Нарушения со стороны органа зрения
Редко: снижение остроты зрения; нечеткость зрения; повышенное слезотечение
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редко: вертиго: позиционное вертиго
Нарушения со стороны сердца
Редко: стенокардия напряжения; ощущение сердцебиения
Нарушения со стороны сосудов
Нечасто: артериальная гипертензия
Редко: «приливы»
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Нечасто: абдоминальная боль; абдоминальная боль в верхней части живота; диспепсия; язвенный стоматит; сухость во рту; тошнота
Редко: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; желудочно- кишечное нарушение или расстройство; образование пузырей на слизистой оболочке полости рта; язвенный глоссит; рвота; абнормальный кишечный шум; вздутие живота; гиперсекреция слюны; неприятный запах изо рта; абдоминальный дискомфорт; расстройство желудка; гастрит
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Нечасто: гипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Нечасто: дерматит; потливость по ночам; зуд и генерализованный зуд; сыпь; сухость кожи
Редко: экзема; эритема; дерматит рук; псориаз; генерализованная сыпь; зудящая сыпь; поражение ногтей
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Нечасто: Боль в конечности
Редко: артрит; мышечный спазм; боль в шее; ночные судороги
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Нечасто: гликозурия; протеинурия
Редко: полиурия; гематурия; никтурия
Нарушения со стороны половых органов и грудной железы
Нечасто: менопаузальные симптомы
Редко: приапизм
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Нечасто: астения; боль в груди
Редко: утомляемость; боль; жажда; простатит
Лабораторные и инструментальные данные
Нечасто: отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени; увеличение массы тела
Редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз; отклонение от нормы содержания электролитов крови; отклонения от нормы результатов лабораторных тестов
Передозировка
Не отмечено случаев передозировки препарата Циркадин. Препарат применялся в дозе 5 мг/сут в клинических исследованиях продолжительностью более 12 месяцев, при этом не наблюдалось изменения характера сообщенных побочных эффектов.
Имеются литературные данные о применении Циркадина в суточной дозе до 300 мг без клинически значимых побочных эффектов.
При передозировке предполагается развитие сонливости. Клиренс активного вещества предполагается в пределах 12 часов после приема внутрь. Специального лечения не требуется.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Фармакокинетическое взаимодействие
Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует CYP3A in vitro. Клиническое значение этого факта до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.
В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует ферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1А, по-видимому, незначимо.
Метаболизм мелатонина, главным образом, опосредован ферментами CYP1A. Следовательно возможно взаимодействия мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на ферменты группы CYP1A.
Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение AUC в 17 раз и Сmax в 12 раз) за счет ингибирования его метаболизма изоферментами цитохрома Р450 (CYP) - CYP1А2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.
Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- или 8- метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его метаболизма.
Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор CYP2D), поскольку он повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования последнего.
Курение способно снизить концентрацию мелатонина за счет стимуляции CYP1А2.
Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или гормонозаместительную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина путем ингибирования их метаболизма изоферментами CYP1А1 и CYP1А2.
Ингибиторы изоферментов CYPA2, например, хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина.
Индукторы изофермента CYP1A2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина.
В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиатных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику Циркадина не проводились.
Фармакодинамическое взаимодействие
Во время приема Циркадина не следует употреблять алкоголь, так как он снижает эффективность препарата.
Циркадин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между Циркадином и золпидемом спустя час после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.
В ходе исследований Циркадин назначался совместно с тиоридазином и имипрамином, препаратами, которые влияют на центральную нервную систему. Ни в одном из случаев не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, комбинированное назначение с Циркадином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства "помутнения в голове", в сравнении с монотерапией тиоридазином.
Особые указания
Циркадин может вызывать сонливость. Поэтому препарат следует назначать с осторожностью, если вызываемая сонливость угрожает безопасности больного.
Клинические данные по применению Цикардина у больных с аутоиммунными заболеваниями отсутствуют, в связи с этим Циркадин не рекомендуется назначать больным с аутоиммунными заболеваниями.
Это препарат не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Циркадин оказывает умеренное влияние на управление транспортными средствами и работу с механизмами. Циркадин может вызывать сонливость, в связи с этим препарат следует применять с осторожностью, есгш последствия сонливости могут стать угрозой безопасности.
Форма выпуска
Таблетки пролонгированного действия 2,0 мг.
По 21 таблетке в блистере из ПВХ/ПВДХ/AL фольги. По 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.
Условия хранения
При температуре не выше 25С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
По рецепту
Поставки прекращены
