Торговое наименование препарата:
Вазилип®
Международное непатентованное наименование:
Симвастатин
Лекарственная форма:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав:
На 1 таблетку 10 мг/20 мг/40 мг
Ядро:
Действующее вещество: симвастатин 10,00 мг/20,00 мг/40,00 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат
Оболочка пленочная: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (Е171).
Описание:
Таблетки 10 мг и 20 мг: Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с фаской.
Таблетки 40 мг: Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, с фаской и риской на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа:
Гиполипидемическое средство - ГМГ-КоА редуктазы ингибитор
Код АТХ: C10AA01
Фармакодинамика:
Препарат Вазилип® (симвастатин) представляет собой гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus.
Фармакодинамика
После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей формы бета-гидроксикислоты симвастатина, являющейся основным метаболитом и обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы), фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина (ХС). Доказана эффективность симвастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), а также повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенная концентрация ХС в плазме крови является фактором риска и назначение одной диеты недостаточно. Заметный терапевтический эффект наблюдается в течение 2-х недель приема симвастатина, максимальный терапевтический эффект - в течение 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении терапии. При прекращении приема симвастатина концентрация ХС в плазме крови возвращается к исходному значению, наблюдавшемуся до начала лечения.
Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА- редуктазы - фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Несмотря на это, прием препарата Вазилип® в терапевтических дозах не приводит к полному ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы, что позволяет сохранить выработку биологически необходимого количества мевалоната. Поскольку ранним этапом биосинтеза ХС является конверсия ГМГ-КоА в мевалонат, считается, что применение препарата Вазилип® не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА быстро метаболизируется обратно до ацетил- КоА, который участвует во многих процессах биосинтеза в организме.
Хотя ХС является предшественником всех стероидных гормонов, не наблюдалось клинического влияния симвастатина на стероидогенез. Поскольку симвастатин не вызывает повышения литогенности желчи, маловероятно его влияние на увеличение частоты заболеваемости желчнокаменной болезнью.
Симвастатин снижает как повышенную, так и нормальную концентрацию ХС ЛПНП в плазме крови. ЛПНП образуются из ЛПОНП. Катаболизм ЛПНП преимущественно осуществляется с помощью высокоаффинного ЛПНП-рецептора. Механизм снижения концентрации ХС ЛПНП в плазме крови после приема симвастатина может быть обусловлен как снижением концентрации ХС ЛПОНП в плазме крови, так и активацией ЛПНП-рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ХС ЛПНП. При терапии симвастатином также существенно снижается концентрация аполипопротеина В (апо В) в плазме крови. Поскольку каждая частица ЛПНП содержит одну молекулу апо В, а в других липопротеинах обнаружены малые количества апо В, можно предположить, что симвастатин не только вызывает потерю ХС в частицах ЛПНП, но и снижает концентрацию циркулирующих частиц ЛПНП в плазме крови.
Кроме того, симвастатин повышает концентрацию ХС ЛПВП и снижает концентрацию ТГ в плазме крови. В результате этих изменений отношения ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижаются.
В скандинавском исследовании влияния симвастатина на выживаемость воздействие терапии симвастатином на общую смертность (медиана времени участия пациентов - 5,4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС). Симвастатин снижал риск общей смертности, смертности от ИБС и частоту нефатальных подтвержденных инфарктов миокарда. Симвастатин также снижал риск необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика). У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений был также снижен. Более того, симвастатин значительно снижал риск возникновения фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровообращения).
В 5-летнем исследовании защиты сердца эффективность терапии симвастатином была продемонстрирована у 20536 пациентов с гиперлипидемией или без нее, находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с сопутствующим сахарным диабетом, инсультом в анамнезе и другими сосудистыми заболеваниями.
В данном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании симвастатин в дозе 40 мг в сутки снижал общую смертность, риск смерти, связанной с ИБС, риск возникновения основных коронарных осложнений (включая нефатальный инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС), необходимость хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (включая аортокоронарное шунтирование и чрескожную транслюминальную ангиопластику), а также периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации. Снижается риск развития инсульта, а также частота госпитализации по поводу стенокардии. Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижается у пациентов с или без ИБС, включая пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов или цереброваскулярной патологией. У пациентов с сахарным диабетом симвастатин снижает риск развития серьезных сосудистых осложнений, в том числе необходимость проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей, а также возникновение трофических язв.
В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с участием 404 пациентов симвастатин (по данным коронарной ангиографии с использованием количественной оценки коронарного кровотока) замедляет прогрессирование коронарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклеротических повреждений коронарных артерий. Анализ подгрупп из двух исследований, в которые было включено 147 пациентов с гипертриглицеридемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона), показал, что симвастатин в дозе от 20 мг до 80 мг в сутки снижал концентрацию ТГ, ХС ЛПНП, холестерин не липопротеинов высокой плотности (ХС не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС ЛПВП) в плазме крови и повышал ХС ЛПВП в плазме крови.
Анализ другой подгруппы из 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона) симвастатин в дозе 80 мг/сут снижал концентрацию ХС ЛПНП, включая липопротеины промежуточной плотности (ЛППП), а также концентрацию ХС ЛПОНП и ЛППП.
Фармакокинетика:
Метаболизм
Симвастатин является неактивным лактоном, который быстро гидролизуется, превращаясь в бета-гидроксикислоту симвастатина (L-654.969), мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Основными метаболитами симвастатина в плазме крови являются бета- гидроксикислота симвастатина (L-654,969) и его 6'-гидрокси, 6'-гидроксиметил и 6'-экзометилен производные. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы является критерием количественной оценки всех фармакокинетических исследований бета-гидроксикислых метаболитов (активных ингибиторов), а также активных и латентных ингибиторов (всех ингибиторов), образующихся в результате гидролиза. Оба типа метаболитов определяются в плазме крови при приеме внутрь симвастатина.
Гидролиз симвастатина в основном происходит при "первичном прохождении" через печень, поэтому концентрация неизмененного симвастатина в плазме крови человека низкая (менее 5 % от принятой дозы). Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1,3-2,4 часа после приема внутрь однократной дозы. Плазменная концентрация общей радиоактивности (14С меченый симвастатин + 14С меченые метаболиты симвастатина) достигает максимума через 4 часа и быстро снижается до примерно 10% от максимального значения в течение 12 часов после приема внутрь однократной дозы. Несмотря на то, что диапазон рекомендованных терапевтических доз симвастатина составляет от 5 мг до 80 мг в сутки, линейный характер профиля площади под кривой "концентрация-время" (AUC) активных метаболитов в общем кровотоке сохраняется при увеличении дозы до 120 мг.
Всасывание
Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина.
Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не влияет на фармакокинетический профиль препарата.
Распределение
После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях.
Концентрация активного метаболита симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в связанном с белками плазмы крови состоянии.
Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке.
Возможность проникновения симвастатина через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.
Выведение
При "первичном прохождении" через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатина и его метаболитов с желчью.
При приеме 100 мг симвастатина (5 капсул по 20 мг) 14С меченый симвастатин накапливается в плазме крови, моче и каловых массах. Около 60 % принятой дозы меченого симвастатина определялось в каловых массах и около 13% - в моче. Меченый симвастатин в каловых массах был представлен продуктами метаболизма симвастатина, выделившимися с желчью, и неабсорбировавшимся меченым симвастатином. Менее 0,5% принятой дозы меченого симвастатина было обнаружено в моче в виде активных метаболитов симвастатина. В плазме крови 14 % AUC было обусловлено активными ингибиторами и 28% - всеми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Последнее указывает на то, что в основном продукты метаболизма симвастатина являются неактивными или слабыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Не наблюдается существенного отклонения линейности AUC в общем кровотоке с увеличением дозы в диапазоне доз от 5 мг до 120 мг. Фармакокинетические показатели при однократном и многократном приеме внутрь симвастатина показали, что симвастатин не накапливается в тканях при многократном приеме внутрь.
У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина [КК] менее 30 мл/мин) общая концентрация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приема внутрь однократной дозы соответствующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (статина) приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.
Применение симвастатина в максимальной дозе 80 мг у здоровых добровольцев не влияло на метаболизм мидазолама и эритромицина, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. Это означает, что симвастатин не является ингибитором изофермента CYP3A4 и позволяет предположить, что прием внутрь симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4.
Известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, хотя механизм лекарственного взаимодействия не изучен полностью. Увеличение AUC симвастатина предположительно связано, в частности, с ингибированием изофермента CYP3A4 и/или транспортного белка ОАТР1В1 (см. раздел "Противопоказания"),
При одновременном применении с дилтиаземом наблюдается увеличение AUC бета- гидроксикислоты симвастатина в 2,7 раза, предположительно за счет ингибирования изофермента CYP3A4 (см. раздел "Особые указания").
При одновременном применении с амлодипином наблюдается увеличение AUC бета- гидроксикислоты симвастатина в 1,6 раза (см. раздел "Особые указания").
При одновременном применении однократной дозы 2 г никотиновой кислоты замедленного высвобождения и симвастатина 20 мг наблюдается незначительное увеличение AUC симвастатина и бета-гидроксикислоты симвастатина и Сmах бета-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указания"). Конкретные пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны, однако можно предположить о наличии взаимодействия между фузидовой кислотой и статинами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (см. раздел "Особые указания").
Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы в плазме крови. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увеличению риска развития миопатии (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").
Особые группы пациентов
Полиморфизм гена SLC01B1
Носители аллели с.521Т>С гена SLC01B1 имеют более низкую активность транспортного белка ОАТР1В1. AUC основного активного метаболита, гидроксикислоты симвастатина, составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) С аллели и 221% - у гомозиготных носителей (СС), относительно пациентов с наиболее частым генотипом (ТТ). Частота встречаемости аллели С в европейской популяции равна 18%. У пациентов с полиморфизмом гена SLC01B1 есть риск повышения экспозиции гидроксикислоты симвастатина, что может привести к увеличению риска развития рабдомиолиза (см. раздел "Особые указания").
Показания:
Пациенты с ИБС или с высоким риском ИБС
У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС препарат Вазилип® показан для:
- снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС;
- уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений:
- нефатальный инфаркт миокарда,
- коронарная смерть,
- инсульт,
- процедуры реваскуляризации;
- уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика);
- уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации;
- снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.
Гиперлипидемия
- Как дополнение к диете, когда применение только диеты и других немедикаментозных методов лечения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIa типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) недостаточно для:
- снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина В (апо В) в плазме крови;
- повышения концентрации ХС ЛПВП в плазме крови;
- снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП в плазме крови.
- Гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона).
- Дополнение к диете и другим способам лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В.
- Первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).
Применение у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
- Применение препарата одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В в плазме крови у юношей 10-17 лет и у девушек 10-17 лет не менее чем через 1 год после менархе (первое менструальное кровотечение) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, к другим препаратам статинового ряда в анамнезе.
- Заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови неясной этиологии.
- Беременность или период грудного вскармливания.
- Возраст до 18 лет (за исключением детей и подростков 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) (см. раздел "Показания к применению").
- Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
- Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы протеазы вируса имуннодефицита человека (ВИЧ-протеазы), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и препараты, содержащие кобицистат) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Одновременное применение с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
- Одновременное применение симвастатина в дозе, превышающей 40 мг, с ломитапидом у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами", "Особые указания").
С осторожностью:
Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); злоупотребление алкоголем до начала лечения; заболевания печени в анамнезе; наследственные мышечные заболевания; миопатия на фоне приема статинов в анамнезе; пониженный или повышенный тонус скелетных мышц неясной этиологии; неконтролируемый гипотиреоз; планируемые хирургические вмешательства; тяжелые терапевтические и хирургические заболевания; одновременное применение с фибратами (кроме фенофибрата), никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, амлодипином, верапамилом, дилтиаземом, ранолазином, дронедароном, грейпфрутовым соком; сахарный диабет; применение у пациентов монголоидной расы; пациенты пожилого возраста (старше 65 лет, особенно женщины).
Беременность и лактация:
Беременность
Препарат Вазилип® противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение препаратом во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Препарат Вазилип® следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала. Применение препарата Вазилип® во время беременности может снизить концентрацию мевалоната (предшественник в биосинтезе холестерина) у плода. Атеросклероз является хроническим заболеванием и обычно прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией. В связи с этим препарат Вазилип® не должен применяться у женщин, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение препаратом Вазилип® должно быть приостановлено на весь срок беременности или пока беременность не диагностирована, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода (см. раздел "Противопоказания").
Грудное вскармливание
Данные о выделении симвастатина и его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Вазилип® женщине в период грудного вскармливания следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций. Вследствие этого при кормлении грудью прием препарата Вазилип® следует прекратить.
Фертильность
Данные о влиянии симвастатина на фертильность у женщин отсутствуют. Симвастатин не оказывает влияния на фертильность у крыс мужского и женского пола.
Способ применения и дозы:
До начала лечения препаратом Вазилип® пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения.
Рекомендуемые дозы препарата Вазилип® - от 5 мг до 80 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки вечером. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее чем в 4 недели максимум до 80 мг 1 раз в сутки вечером. Дозу 80 мг в сутки рекомендуется назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, если лечение препаратом в более низких дозах не позволило достичь целевых уровней липидов, а предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. раздел "Особые указания").
Препарат Вазилип® не доступен в дозировке 5 мг, поэтому таблетки препарата Вазилип® не должны делиться с целью получения дозы 5 мг.
Пациенты с ИБС или высоким риском развития ИБС
Стандартная начальная доза препарата Вазилип® для пациентов с высоким риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, перенесенного инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний периферических сосудов), а также для пациентов с ИБС составляет 40 мг 1 раз в сутки вечером. Медикаментозная терапия должна быть назначена одновременно с диетой и лечебной физкультурой.
Пациенты с гиперлипидемией, не имеющие вышеперечисленных факторов риска
Стандартная начальная доза препарата Вазилип® составляет 20 мг 1 раз в сутки вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более 45 %) снижение концентрации ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз в сутки вечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию препаратом Вазилип® можно назначать в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости подбор доз следует проводить в соответствии с вышеуказанной схемой (см. раздел "Способ применения и дозы").
Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией
Препарат Вазилип® рекомендован в дозе 40 мг в сутки, принимаемой однократно вечером. Дозу 80 мг в сутки рекомендуется назначать только в случае, если предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. раздел "Особые указания"). У таких пациентов препарат Вазилип® применяют в комбинации с другими методами гиполипидемического лечения (например, ЛПНП-аферез) или без подобного лечения, если оно недоступно.
Для пациентов, принимающих ломитапид одновременно с препаратом Вазилип®, суточная доза препарата Вазилип® не должна превышать 40 мг (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Сопутствующая терапия
Препарат Вазилип® может назначаться как в монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.
У пациентов, принимающих препарат Вазилип® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел "Противопоказания") или фенофибрата, максимальная рекомендуемая доза препарата Вазилип® составляет 10 мг в сутки.
Для пациентов, принимающих амиодарон, верапамил, дилтиазем, амлодипин или препараты, содержащие элбасвир и гразопревир, одновременно с препаратом Вазилип®, суточная доза препарата Вазилип® не должна превышать 20 мг (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами" и "Особые указания").
Нарушение функции почек
Поскольку препарат Вазилип® выводится почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении дозы у пациентов с умеренным нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг в сутки. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью (см. раздел "С осторожностью").
Применение у детей и подростков 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией
Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки вечером. Рекомендуемый режим дозирования составляет 10-40 мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза препарата Вазилип® составляет 40 мг в сутки. Подбор доз проводится индивидуально в соответствии с целями терапии.
Побочные эффекты:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:
редко: анемия.
Нарушения со стороны иммунной системы:
редко: развивался синдром гиперчувствительности, который проявлялся ангионевротическим отеком, волчаночноподобным синдромом, ревматической полимиалгией, дерматомиозитом, васкулитом, тромбоцитопенией, эозинофилией, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артритом, артралгиями, крапивницей, фоточувствительностью, лихорадкой, ощущением "приливов" крови к коже лица, одышкой и общей слабостью;
очень редко: анафилактическая реакция.
Были получены очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) (аутоиммунной миопатии), обусловленной приемом статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенной активностью креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на отмену лечения статином. На биопсии мышц видна некротизирующая миопатия без значительного воспаления. Улучшение наблюдается при терапии иммунодепрессивными препаратами (см. раздел "Особые указания").
Психические расстройства:
частота неизвестна: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы:
редко: головокружение, периферическая нейропатия, парестезия;
очень редко: бессонница.
Нарушения со стороны органа зрения:
редко: нечеткость зрения, нарушение зрения.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:
частота неизвестна: интерстициальное заболевание легких.
Желудочно-кишечные нарушения:
редко: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:
редко: гепатит/желтуха;
очень редко: фатальная и нефатальная печеночная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:
редко: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция;
очень редко: лихеноидная лекарственная сыпь.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани:
редко: миалгия, судороги мышц, рабдомиолиз;
очень редко: разрыв мышцы;
частота неизвестна: тендинопатии, возможно с разрывом сухожилий.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:
частота неизвестна: эретильная дисфункция, гинекомастия.
Лабораторные и инструментальные данные:
имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке крови. Отклонения в показателях функциональных "печеночных" проб обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности КФК в сыворотке крови (см. раздел "Особые указания").
Сообщалось о повышении концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при приеме статинов, включая симвастатин.
Следующие нежелательные явления сообщались при применении некоторых статинов:
- нарушения сна, включая кошмарные сновидения;
- сексуальная дисфункция, гинекомастия.
Также были получены редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, различные нарушения памяти - забывчивость, снижение памяти, амнезия, спутанность сознания), связанных с применением статинов. Данные когнитивные нарушения были зарегистрированы при приеме всех статинов. Сообщения в целом были классифицированы как несерьезные, с различной длительностью до появления симптомов (от 1 суток до нескольких лет) и временем их разрешения (медиана 3 недели). Симптомы были обратимыми и проходили после отмены терапии статином.
Дети и подростки (10-17 лет)
В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимости лечения в группе, принимавшей симвастатин, был сопоставим с профилем безопасности и переносимости лечения в группе, принимавшей плацебо (см. раздел "Особые указания").
Передозировка:
Сообщалось о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Ни у одного пациента последствий передозировки не выявлено.
Для лечения передозировки применяются общие меры, включая поддерживающую и симптоматическую терапию.
Взаимодействие:
Многочисленные механизмы могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или продукты растительного происхождения, ингибирующие определенные ферменты метаболизма (например, изофермент CYP3A4) и/или транспортеры (например, ОАТР1В), могут увеличивать концентрацию симвастатина и гидроксикислоты симвастатина в плазме крови и приводить к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза.
Для всех применяющихся одновременно лекарственных средств необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению для получения дополнительной информации об их потенциальных взаимодействиях с симвастатином, и/или возможном влиянии на ферменты или транспортеры, для возможной коррекции доз или режима дозирования.
Противопоказанные комбинации лекарственных средств
Противопоказана сопутствующая терапия следующими лекарственными средствами.
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4
Симвастатин метаболизируется изоферментом CYP3A4, но не ингибирует активность этого изофермента. Это позволяет предположить, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента CYP3A4. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 увеличивают риск развития миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ-протеазы, боцепревира, телапревира, нефазодона, препаратов, содержащих кобицистат) и симвастатина противопоказано (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").
Гемфиброзил, циклоспорин или даназол (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания")
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Другие фибраты
Риск развития миопатии увеличивается при одновременном применении симвастатина с гемфиброзилом (см. раздел "Противопоказания") и другими фибратами (кроме фенофибрата). Данные гиполипидемические средства способны вызвать миопатию в монотерапии. При одновременном применении симвастатина с фенофибратом риск развития миопатии не превышал сумму рисков при монотерапии каждым препаратом (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").
Амиодарон
Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. В исследовании частота развития миопатии у пациентов, принимавших одновременно симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон, составила 6 % (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Блокаторы "медленных" кальциевых каналов
Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила, дилтиазема или амлодипина с симвастатином (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания").
Ломитапид
Риск развития миопатии/рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания"),
Тикагрелор
Одновременное применение тикагрелора с симвастатином приводит к увеличению Сmах симвастатина на 81% и AUC - на 56%, а также увеличивает Сmах симвастатиновой кислоты на 64% и AUC - на 52%, в том числе у отдельных пациентов - в 2-3 раза. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином в дозах, превышающих 40 мг в сутки, может привести к развитию нежелательных реакций симвастатина; поэтому следует оценить соотношение польза/риск подобной терапии. Одновременное применение симвастатина не влияло на концентрацию тикагрелора в плазме крови. Тикагрелор может оказывать аналогичное действие на ловастатин. Одновременное применение тикагрелора с симвастатином или ловастатином в дозах более 40 мг в сутки не рекомендуется.
Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, дронедарон)
При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4, и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии (см. раздел "Особые указания"). При одновременном применении препарата Вазилип® и умеренных ингибиторов изоферментов CYP3A4 может потребоваться снижение дозы препарата Вазилип®.
Ранолазин (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4)
При одновременном применении ранолазина и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. раздел "Особые указания"). При одновременном применении препарата Вазилип® и ранолазина может потребоваться снижение дозы препарата Вазилип®.
Ингибиторы транспортного белка ОАТР1В1
Гидроксикислота симвастатина является субстратом транспортного белка ОАТР1В1. Одновременное применение ингибиторов транспортного белка ОАТР1В1 и симвастатина может привести к увеличению плазменной концентрации гидроксикислоты симвастатина и повышению риска развития миопатии (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").
Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein (BCRP))
Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение симвастатина и ингибиторов BCRP (например, элбасвира и гразопревира) может привести к увеличению плазменной концентрации симвастатина и повышению риска развития миопатии. При одновременном применении препарата Вазилип® и ингибиторов BCRP может потребоваться коррекция дозы препарата Вазилип® (см. разделы "Способ применения и дозы", "Особые указания").
Фузидовая кислота
При одновременном применении фузидовой кислоты и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. раздел "Особые указания").
Никотиновая кислота (не менее 1 г/сут)
При одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты в липидснижающих дозах (не менее 1 г/сут) описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократно 2 г никотиновой кислоты замедленного высвобождения и симвастатина в дозе 20 мг наблюдалось незначительное увеличение AUC симвастатина и гидроксикислоты симвастатина, а также Стах гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. раздел "Особые указания").
Колхицин
При одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью описаны случаи развития миопатии и рабдомиолиза. При комбинированной терапии данными препаратами такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.
Непрямые антикоагулянты (производные кумарина)
Симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определенное как международное нормализованное отношение (МНО), возрастает от исходного уровня 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и от 2,6 до 3,4 - у пациентов с гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений этого показателя. Как только достигается стабильный показатель МНО, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы симвастатина или после его отмены также рекомендуется регулярное измерение протромбинового времени. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени.
Колхицин
При одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью описаны случаи развития миопатии и рабдомиолиза. При комбинированной терапии данными препаратами такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.
Дигоксин
Одновременное применение дииоксина и препарата Вазилип® у здоровых добровольцев приводило к небольшому повышению (менее 0,3 нг/мл) концентрации дигоксина в плазме крови, измененной методом радиоиммунного анализа, по сравнению с одновременным применением дигоксина и плацебо.
Секвестранты желчных кислот
При одновременном применении секвестрантов желчных кислот и симвастатина прием симвастатина должен осуществляться или за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот (см. раздел "Способ применения и дозы").
Рифампицин
В связи с тем, что рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3A4, у пациентов, получающих долгосрочную терапию рифампицином (например, лечение туберкулеза), может наблюдаться снижение эффективности симвастатина. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев значение AUC гидроксикислоты симвастатина при одновременном применении с рифампицином было снижено на 93%.
Даптомицин
При одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и даптомицина может повыситься риск развития миопатии и/или рабдомиолиза (см. раздел "Особые указания").
Другие виды взаимодействия
Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4. При употреблении сока в обычном количестве (1 стакан 250 мл в сутки) этот эффект минимальный (наблюдается увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на 13 % при оценке по значению AUC) и не имеет клинического значения. Однако употребление сока грейпфрута в больших объемах значительно повышает активность ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при терапии симвастатином (см. раздел "Особые указания").
Особые указания:
Миопатия/Рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях вызывает миопатию, симптомами которой являются боль в мышцах, болезненность или слабость мышц в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз от ВГН. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии или без таковой, в очень редких случаях с летальным исходом. Риск миопатии возрастает с повышением уровня ингибирующей активности ГМГ-КоА- редуктазы в плазме крови (в частности, с повышением концентрации симвастатина или гидроксикислоты симвастатина в плазме крови), что отчасти может быть обусловлено лекарственными препаратами, которые вступают в лекарственные взаимодействия, и как следствие влияют на метаболизм и/или транспортеры симвастатина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Как и при лечении другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В базе данных клинических исследований, где 41 413 пациентов получали симвастатин, частота развития миопатии составила примерно 0,03%, 0,08% и 0,61% при применении симвастатина в суточных дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг соответственно.
В клиническом исследовании, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе получали симвастатин в дозе 80 мг/сут (средняя продолжительность наблюдения 6,7 лет), частота развития миопатии составила приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг/сут. Примерно в половине из этих случаев миопатия развилась в течение первого года лечения. Частота развития миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла приблизительно 0,1% (см. разделы "Фармакологические свойства. Фармакодинамика" и "Побочное действие").
У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг в сутки, риск развития миопатии выше, чем при применении других статинов, вызывающих сопоставимое снижение концентрации ХС ЛПНП. Следовательно, препарат Вазилип® в дозе 80 мг в сутки следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых терапия препаратом в более низких дозах не позволила достичь желаемого терапевтического эффекта, а предполагаемая польза лечения превышает потенциальный риск. Если пациенту, принимающему препарат Вазилип® в дозе 80 мг, требуется лечение другим препаратом, который может взаимодействовать с симвастатином, то необходимо снизить дозу препарата Вазилип® или назначить другой статин, обладающий меньшим потенциалом к возможному лекарственному взаимодействию (см. разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы").
Все пациенты, которые начинают терапию препаратом Вазилип®, а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и проинформированы о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения любых необъяснимых мышечных болей, болезненности в мышцах или мышечной слабости. Терапия препаратом Вазилип® должна быть немедленно прекращена, если миопатия подозревается или диагностирована. Наличие вышеперечисленных симптомов и/или более чем 10-кратное по сравнению с ВГН повышение активности КФК в плазме крови указывают на наличие миопатии. В большинстве случаев после немедленного прекращения приема симвастатина симптомы миопатии разрешаются, а активность КФК в плазме крови снижается. У пациентов, начинающих принимать препарат Вазилип® или переходящих на повышенные дозы препарата, целесообразно периодическое определение активности КФК в плазме крови, однако нет гарантий, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии. Многие пациенты, перенесшие рабдомиолиз во время терапии симвастатином, имели осложненный анамнез, в том числе нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета. Такие пациенты требуют более тщательного наблюдения.
Терапия препаратом Вазилип® должна быть временно прекращена за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде.
В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин 40 мг/сут, частота развития миопатии составляла примерно 0,05 % у пациентов некитайского происхождения (n= 7367) по сравнению с 0,24 % у пациентов из Китая (n= 5468). Хотя единственной монголоидной популяцией, оцениваемой в этом клиническом исследовании, были китайцы, следует соблюдать осторожность при назначении симвастатина пациентам монголоидной расы и использовать наименьшую необходимую дозу.
Снижение функции транспортных белков
Снижение функции транспортных белков печени ОАТР может привести к повышению системной экспозиции гидроксикислоты симвастатина и увеличению риска миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может развиться вследствие ингибирования под действием препаратов, вступающих в лекарственные взаимодействия (например, циклоспорина), или у пациентов, являющихся носителями полиморфизма С.521Т > С гена SLC01B1.
У пациентов с аллельным вариантом с.521Т>С гена SLC01B1 вырабатывается менее активный белок ОАТР1В1, и отмечается повышение системной экспозиции гидроксикислоты симвастатина и повышение риска развития миопатии. Риск развития миопатии, связанной с применением высоких доз симвастатина (80 мг), в целом составляет 1 % при отсутствии генетического тестирования. На основании результатов клинического исследования у носителей гомозиготной аллели С (СС), получавших 80 мг препарата, риск развития миопатии в течение года составлял 15 %, тогда как у носителей гетерозиготной аллели С (СТ) такой риск был равен 1,5 %. Соответствующий риск у пациентов с наиболее частым генотипом (ТТ) составлял 0,3 % (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика"). При возможности генотипирование на предмет наличия аллели С должно рассматриваться как часть оценки пользы и риска до назначения симвастатина в дозе 80 мг у конкретных пациентов, и у носителей генотипа СС следует избегать применения высоких доз. В то же время, отсутствие данного гена при генотипировании не исключает вероятности развития миопатии.
Оценка активности КФК в плазме крови
Оценка активности КФК в плазме крови не должна проводиться после интенсивных физических нагрузок или при наличии какой-либо альтернативной причины увеличения активности КФК в плазме крови, поскольку это затрудняет интерпретацию значений. Если активность КФК в плазме крови на исходном уровне была значительно повышена (> 5 х ВГН), она должна быть оценена через 5-7 дней для подтверждения результатов.
До начала лечения
При начале терапии симвастатином или увеличении его дозы всех пациентов следует предупреждать о риске развития миопатии и о необходимости быстро сообщать о любой боли неясной этиологии, болезненности или слабости в мышцах.
Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с предрасполагающими факторами к развитию рабдомиолиза. В следующих ситуациях активность КФК в плазме крови необходимо оценивать до начала терапии с целью определения референсных исходных значений:
- пожилой возраст (> 65 лет);
- женский пол;
- нарушение функции почек;
- неконтролируемый гипотиреоз;
- наличие в анамнезе пациента или в его семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
- токсическое действие статинов или фибратов на мышцы в анамнезе;
- злоупотребление алкоголем.
В таких ситуациях следует оценивать соотношение пользы и риска лечения, и рекомендуется клиническое наблюдение. Если у пациента ранее возникало поражение мышц на фоне терапии фибратами или статинами, можно назначить другой препарат данных классов только с осторожностью. При значительном исходном повышении активности КФК в плазме крови (> 5 х ВГН) лечение начинать не следует.
Во время лечения
При появлении боли, слабости в мышцах или судорог на фоне терапии статинами следует оценить активность КФК в плазме крови. При выявлении значительного повышения активности КФК в плазме крови (> 5 х ВГН) в отсутствие интенсивных физических нагрузок лечение следует прекратить. При тяжелых и вызывающих ежедневный дискомфорт мышечных симптомах можно рассмотреть вопрос о прекращении лечения даже при отсутствии повышения активности КФК в плазме крови < 5 х ВГН. При подозрении на миопатию по любой другой причине лечение следует прекратить.
Имеются очень редкие сообщения об ИОНМ во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически ИОНМ характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенной активностью КФК в сыворотке крови, которая сохраняется, несмотря на прекращение терапии статинами (см. раздел "Побочное действие"). При разрешении симптомов и возвращении активности КФК в плазме крови к нормальным значениям можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии статинами или о назначении другого статина в минимальной дозе под тщательным наблюдением. Более высокая частота развития миопатии наблюдалась у пациентов, у которых доза была увеличена до 80 мг (см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакодинамика"). Рекомендуется проводить периодическую оценку активности КФК в плазме крови, поскольку это может быть полезным для выявления субклинических случаев миопатии. В то же время, нет уверенности в том, что такой контроль предотвратит развитие миопатии. Терапия симвастатином должна быть временно отменена за несколько дней до больших плановых хирургических операций и при развитии тяжелых состояний, требующих терапевтического или хирургического вмешательства.
Мероприятия по снижению риска миопатии, вызванной взаимодействием лекарственных препаратов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами")
Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственные препараты, содержащие кобицистат, а также гемфиброзил, циклоспорин и даназол. Применение этих лекарственных препаратов вместе с симвастатином противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также возрастает при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. раздел "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией такой риск может возрастать при одновременном применении ломитапида с симвастатином.
Следовательно, что касается ингибиторов изофермента CYP3A4: применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными препаратами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы "Противопоказания", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Если применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз и выше) избежать нельзя, терапия симвастатином должна быть временно прекращена (и рассмотрен вопрос назначении другого статина) на весь период лечения. Более того, необходимо соблюдать осторожность при комбинировании симвастатина с другими менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Следует избегать одновременного приема симвастатина и грейпфрутового сока.
Одновременное применение симвастатина и гемфиброзила противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). В связи с повышенным риском развития миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получающих симвастатин вместе с другими фибратами, за исключением фенофибрата, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки (см. разделы "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибрата и симвастатина, поскольку каждый из этих препаратов сам по себе может вызывать развитие миопатии. Симвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой в лекарственной форме для системного применения или применять в течение 7 дней после окончания лечения фузидовой кислотой. Если применение фузидовой кислоты необходимо, терапия статинами должна быть приостановлена на весь период лечения фузидовой кислотой. Существуют сообщения о случаях рабдомиолиза (включая случаи с летальным исходом) у пациентов, одновременно получающих фузидовую кислоту и статины (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае развития каких-либо симптомов в виде боли, болезненности или слабости в мышцах. Терапия статинами может быть возобновлена через 7 дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных ситуациях при необходимости длительной системной терапии фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, целесообразность одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна оцениваться в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.
Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 20 мг/сут, одновременно с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 40 мг/сут, одновременно с ломитапидом (см. разделы "Противопоказания", "Способ применения и дозы", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
У пациентов, которые принимают другие лекарственные препараты, обладающие умеренным ингибирующим действием на изофермент CYP3A4, вместе с симвастатином, назначенным в высоких дозах, может повышаться риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC приблизительно в 2-5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для некоторых умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, дилтиазема, максимальная рекомендуемая доза симвастатина равна 20 мг/сут (см. раздел "Способ применения и дозы").
Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами BCRP (таких как, элбасвир и гразопревир), может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и к повышению риска миопатии. Следовательно, следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы симвастатина в зависимости от назначенной дозы. Одновременное применение элбасвира или гразопревира с симвастатином не изучено; у пациентов, которые одновременно получают препараты, содержащие элбасвир или гразопревир, и симвастатин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидснижающими дозами (> 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты), каждый из препаратов сам по себе может вызывать миопатию.
В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения - 3,9 года) с участием пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний с хорошим контролем концентрации Хс ЛПНП в плазме крови на фоне терапии симвастатином 40 мг/сут в комбинации с эзетимибом 10 мг или без такового не было выявлено дополнительной пользы в отношении сердечно-сосудистых исходов при добавлении ниацина (никотиновой кислоты) в липидснижающих дозах (> 1 г/сут). Следовательно, врачи, рассматривающие вопрос о назначении комбинированной терапии симвастатином с липидснижающими дозами (> 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно взвешивать потенциальную пользу и риски и проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет любых признаков и симптомов в виде боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого из препаратов.
Кроме того, в данном исследовании частота миопатии приблизительно составила 0,24% у пациентов из Китая, получающих симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10 мг/40 мг, в сравнении с 1,24% у пациентов из Китая, которые принимали симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10 мг/40 мг вместе с никотиновой кислотой/ларопипрантом модифицированного высвобождения 2000 мг/40 мг. Хотя единственной монголоидной популяцией, оцениваемой в этом клиническом исследовании, были китайцы, учитывая более высокую частоту миопатии у пациентов из Китая в сравнении с пациентами не китайского происхождения, одновременное применение симвастатина с ниацином (никотиновой кислотой) в липидснижаюгцих дозах (> 1 г/сут) у пациентов монголоидной расы не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Аципимокс структурно связан с ниацином. Хотя влияния аципимокса не изучалось, риск токсических эффектов в отношении мышц может быть аналогичен таковому при применении ниацина.
Даптомицин
При одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и даптомицина были получены сообщения о развитии миопатии и/или рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-Ко А-редуктазы одновременно с даптомицином, т. к. любой из этих агентов при применении по отдельности может вызывать миопатию и/или рабдомиолиз. Следует рассмотреть вопрос о временной приостановке применения препарата Вазилип® у пациентов, принимающих даптомицин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Влияние на печень
В клинических исследованиях у небольшого числа взрослых пациентов, получающих симвастатин, отмечалось стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (до > 3 х ВГН). При отмене или временном прекращении терапии симвастатином у этих пациентов активность трансаминаз обычно медленно снижалась до уровня, наблюдавшегося до начала лечения. Рекомендуется проводить оценку функции печени до начала лечения, а затем при наличии клинических показаний. У пациентов, у которых доза была увеличена до 80 мг, функцию печени необходимо дополнительно оценивать перед повышением дозы, через 3 месяца после него и периодически в дальнейшем (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых возникает повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. У таких пациентов оценку функции печени следует быстро повторить и в дальнейшем выполнять чаще. Если активность трансаминаз свидетельствует о прогрессировании состояния, особенно если она повышается до 3 х ВГН и стойко сохраняются, симвастатин следует отменить. Следует обратить внимание, что активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) в плазме крови может быть обусловлена поражением мышечной ткани, поэтому рост активности АЛТ в сочетании с повышением активности КФК в плазме крови может указывать на миопатию (см. подраздел "Миопатия/Рабдомиолиз"/
Существуют немногочисленные пострегистрационные сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. Если при лечении препаратом Вазилип® развивается серьезное поражение печени, сопровождающееся клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо сразу же прекратить терапию. Если не установлена другая причина поражения печени, терапия препаратом Вазилип ® не должна возобновляться.
У пациентов, которые потребляют значительное количество алкоголя, препарат следует применять с осторожностью. Как и при применении других липидснижающих препаратов, при терапии симвастатином описаны случаи умеренного (< 3 х ВГН) повышения активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения возникали вскоре после начала терапии симвастатином, часто были преходящими, не сопровождались никакими симптомами и не требовали прерывания лечения.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают концентрацию глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета статины могут приводить к развитию такого уровня гипергликемии, при котором формально должны быть назначены гипогликемические препараты. В то же время, этот риск перевешивается снижением сосудистого риска при применении статинов и, следовательно, не должен быть причиной прекращения терапии. Пациенты с риском развития сахарного диабета (концентрация глюкозы в крови натощак от 5,6 ммоль/л до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия) должны контролироваться как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.
Интерстициальные заболевания легких
Описаны случаи развития интерстициальной болезни легких при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. раздел "Побочное действие"). Признаками интерстициальной болезни легких являются одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния пациента (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапия статинами должна быть отменена.
Применение у детей и подростков в возрасте 10-17лет
Безопасность и эффективность симвастатина у подростков в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалась в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков-подростков со стадией развития II и выше по классификации Таннера и девочек, у которых прошло не менее одного года после наступления менархе. У пациентов, получавших симвастатин, профиль нежелательных явлений в целом был сходным с таковым у пациентов, получавших плацебо.
Дозы свыше 40 мг в данной популяции пациентов исследованы не были. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено подтверждения влияния препарата на рост или половое созревание девочек и мальчиков подросткового возраста, или влияния на продолжительность менструального цикла у девочек также не обнаружено (см. разделы "Фармакологические свойства. Фармакодинамика", "Способ применения и дозы", "Побочное действие"). Девушкам-подросткам следует объяснять необходимость применения соответствующих методов контрацепции во время терапии симвастатином (см. разделы "Противопоказания", "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"), У пациентов в возрасте <18 лет эффективность и безопасность препарата при продолжительности лечения > 48 недель неизвестна, долгосрочные эффекты в отношении физического, интеллектуального и полового созревания не изучены. Исследования по применению симвастатина у пациентов младше 10 лет, а также у детей препубертатного возраста и девочек в пременархе не проводились.
Специальная информация по вспомогательным веществам
Препарат Вазилип® противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, так как содержит лактозу.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Препарат Вазилип® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, при управлении транспортными средствами или работе с механизмами, следует принимать во внимание, что сообщалось о редких случаях развития головокружения.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мг.
По 7 таблеток в блистере из комбинированного материала ПВХ/ПЭ/ПВДХ и фольги алюминиевой. 2 или 4 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.
Условия хранения:
При температуре не выше 25°C, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту.
