Торговое наименование: Верапамил
Международное непатентованное наименование: Верапамил
Лекарственная форма: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка содержит:
действующее вещество: верапамила гидрохлорид 240,00 мг.
вспомогательные вещества:
ядро: целлюлоза микрокристаллическая (тип PH 101), лактозы моногидрат, натрия альгинат, гипромеллоза 4000 ер (гидроксипропилметилцеллюлоза), гипромеллоза 5 ср (гидроксипропилметилцеллюлоза), магния стеарат.
оболочка: Опадрай синий OY-30944 [гипромеллоза 6 ср (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 400, краситель индигокарминовый (Е 132), железа оксид черный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172)].
Описание
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой серовато-голубого цвета, с риской на одной стороне.
Фармакотерапевтическая группа: блокатор "медленных" кальциевых каналов
Код АТХ: C08DA01
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Верапамил - блокатор "медленных" кальциевых каналов (БМКК), производное фенилалкиламина. Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция (и возможно ионов натрия) через "медленные" каналы в клетки проводящей системы миокарда и гладкомышечные клетки миокарда и сосудов.
Снижает потребность миокарда в кислороде, что связано как с прямым действием на миокард на уровне клеточных метаболических процессов, так и с опосредованным действием на сердечную мышцу за счет снижения постнагрузки. Вызывает расширение коронарных сосудов и увеличивает коронарный кровоток. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений (ЧСС).
Верапамил существенно замедляет атриовентрикулярную (AV) проводимость, угнетает автоматизм синусового узла. Не влияет или незначительно уменьшает ЧСС при нормальном синусовом ритме, однако у пациентов с синдромом слабости синусового узла может привести к синоатриальной (SA) блокаде и остановке синусового узла.
Верапамил снижает сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила нивелируется снижением постнагрузки, сердечный индекс обычно не уменьшается, но у пациентов с умеренной и тяжелой хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (давление заклинивания в легочной артерии более 20 мм рт.ст., фракция выброса левого желудочка менее 35 %) может наблюдаться острая декомпенсация ХСН.
Верапамил не изменяет общее содержание кальция в сыворотке крови; не влияет на концентрацию в крови других электролитов, глюкозы, креатинина; у нормолипидемических пациентов не влияет на фракции липопротеинов плазмы крови.
Обладает местноанестезирующим действием (в 1,6 раза меньшим, чем у прокаина в эквимолярном соотношении).
Верапамил обладает антиаритмической, антиангинальной и антигипертензивной активностью.
Антигипертензивная активность верапамила обусловлена снижением общего сопротивления периферических сосудов без компенсаторного увеличения ЧСС.
Верапамил обычно не приводит к развитию ортостатической гипотензии.
Антиангинальное действие верапамила обусловлено расширением крупных коронарных артерий и артериол как в интактных, так и в ишемизированных областях миокарда, что приводит к улучшению перфузии миокарда. Верапамил устраняет спазм коронарных артерий (как спонтанный, так и индуцированный эргоновином), что обуславливает его эффективность в лечении вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала или вариантной стенокардии). У пациентов с "классической" стенокардией антиангинальный эффект верапамила, вероятно, обусловлен снижением потребности миокарда в кислороде, уменьшением ЧСС и уменьшением ОПСС (снижением постнагрузки).
Антиаритмическое действие верапамила, вероятно, связано с его воздействием на "медленные" кальциевые каналы в клетках проводящей системы сердца. Электрическая активность синоатриального и атриовентрикулярного узлов в значительной степени зависит от поступления в клетки кальция по "медленным" каналам. Ингибируя поступление кальция, верапамил замедляет атриовентрикулярное проведение и увеличивает эффективный рефрактерный период (ЭРП) в AV узле пропорционально ЧСС.
Верапамил не оказывает влияния на нормальный потенциал действия предсердий или время внутрижелудочкового проведения, но снижает амплитуду, скорость деполяризации и проведения в измененных волокнах предсердий. Это приводит к снижению частоты сокращений желудочков у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией) и/или трепетанием предсердий. Прекращая повторный вход возбуждения в AV узле, верапамил может восстановить правильный синусовый ритм у пациентов с пароксизмальной наджелудочковой тахикардией, включая синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).
Верапамил укорачивает ЭРП и облегчает антеградное проведение по дополнительным проводящим путям. Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков после внутривенного введения верапамила пациентам с фибрилляцией предсердий и дополнительными проводящими путями.
Фармакокинетика
Верапамил представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера.
Норверапамил является одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче. Фармакологическая активность норверапамила составляет 10-20% от фармакологической активности верапамила, а доля норверапамила составляет 6% от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила в плазме крови сходные. Равновесная концентрация при длительном применении один раз в сутки достигается через 3-4 дня.
Всасывание
Более 90% верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике после приема внутрь.
Средняя системная биодоступность после однократного приема верапамила внутрь составляет 33%, что обусловлено выраженным эффектом "первичного прохождения" через печень. Биодоступность верапамила при повторном применении увеличивается приблизительно в 2 раза. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) верапамила в плазме крови составляет 4-5 часов. Максимальная концентрация норверапамила в плазме крови достигается примерно через 5 часов после приема верапамила. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность верапамила.
Распределение
Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объем распределения у здоровых добровольцев составляет 1,8-6,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови - около 90%.
Метаболизм
Верапамил подвергается интенсивному метаболизму. Метаболические исследования in vitro показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450. У здоровых добровольцев после приема внутрь верапамил подвергается интенсивному метаболизму в печени, при этом обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых - в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы N и О-деалкилированных производных верапамила. Среди метаболитов верапамила только норверапамил обладает фармакологической активностью (около 20% по сравнению с исходным соединением), что было выявлено в доклинических исследованиях на собаках.
Выведение
Период полувыведения (Т1/2) после приема внутрь составляет 3-7 часов. В течение 24 часов около 50% дозы верапамила выводится почками, в течение 5 дней - 70%. До 6% дозы верапамила выводится через кишечник. Примерно 3-4% верапамила выводится почками в неизмененном виде. Общий клиренс верапамила примерно совпадает с печеночным кровотоком, т.е. около 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7-1,3 л/ч/кг).
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Возраст может оказать влияние на фармакокинетические параметры верапамила при его приеме пациентами с артериальной гипертензией. Т1/2 может быть увеличен у пожилых пациентов. Взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом не было выявлено.
Нарушение функции почек
Нарушение функции почек не оказывает влияние на фармакокинетические параметры верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не выводятся с помощью гемодиализа.
Нарушение функции печени
У пациентов с нарушением функции печени Т1/2 удлиняется из-за более низкого перорального клиренса верапамила и большего объема распределения.
Показания к применению
Артериальная гипертензия;
ишемическая болезнь сердца, включая хроническую стабильную стенокардию (классическая стенокардия напряжения); нестабильную стенокардию; стенокардию, обусловленную спазмом коронарных сосудов (стенокардия Принцметала);
пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;
фибрилляция/трепетание предсердий, сопровождающиеся тахиаритмией (за исключением синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левина).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к верапамилу или к любому из вспомогательных веществ;
кардиогенный шок;
атриовентрикулярная блокада II или III степени (за исключением пациентов с электрокардиостимулятором);
синдром слабости синусового узла (синдром брадикардии-тахикардии) (за исключением пациентов с электрокардиостимулятором);
сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка менее 35 % и/или давлением заклинивания легочной артерии более 20 мм рт. ст. (за исключением сердечной недостаточности, вызванной наджелудочковой тахикардией, подлежащей лечению верапамилом);
фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (синдромы Вольфа-Паркинсона-Уайта, Лауна-Ганонга-Левина). Данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в т.ч. фибрилляции желудочков в случае приема верапамила;
одновременное применение с ивабрадином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
беременность;
период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены);
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью
Выраженное снижение АД, острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада I степени, брадикардия, асистолия, дисфункция левого желудочка, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, сердечная недостаточность, нарушение функции почек и/или тяжелые нарушения функции печени, пожилой возраст.
Заболевания, затрагивающие нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена).
Одновременный прием с сердечными гликозидами, хинидином, флекаинидом, симвастатином, ловастатином, аторвастатином; ритонавиром и другими противовирусными препаратами для лечения ВИЧ-инфекции; бета-адреноблокаторами для приема внутрь; средствами, связывающимися с белками плазмы крови; с колхицином, дабигатраном, другими пероральными антикоагулянтными средствами прямого действия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Нет достаточных данных о применении верапамила у беременных женщин. Исследования на животных не выявляют прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную систему. В связи с тем, что результаты исследований лекарственных средств на животных не всегда позволяют прогнозировать ответ на лечение у человека, верапамил можно применять при беременности только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка.
Период грудного вскармливания
Верапамил проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в крови пупочной вены при родах. Верапамил и его метаболиты выделяются в грудное молоко. Имеющиеся ограниченные данные в отношении приема верапамила показывают, что доза верапамила, которую получают грудные дети с молоком матери, достаточно мала (0,1-1 % от дозы верапамила, которую приняла мать), и применение верапамила может быть совместимо с кормлением грудью.
Однако нельзя исключать наличие риска для новорожденных и грудных детей. Учитывая возможность возникновения серьезных побочных эффектов у грудных детей, верапамил в период грудного вскармливания следует применять только в случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.
Способ применения и дозы
Внутрь.
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, желательно во время приема пищи или сразу после еды, таблетки нельзя рассасывать или разжевывать.
Дозу препарата Верапамил следует подбирать индивидуально в зависимости от тяжести заболевания. Длительный опыт клинического применения показывает, что средняя суточная доза для всех рекомендуемых показаний составляет от 240 мг до 360 мг.
При длительном лечении суточная доза не должна превышать 480 мг, однако при кратковременной терапии возможно применение более высокой суточной дозы. В максимальной суточной дозе препарат Верапамил необходимо принимать только в стационаре. Нет ограничений в отношении длительности приема препарата Верапамил. Не следует резко отменять препарат Верапамил после длительной терапии, рекомендуется постепенно снижать дозу (возможно применение лекарственных препаратов верапамила в форме немедленного высвобождения в дозировках 40 мг и 80 мг) до полной отмены препарата.
Взрослые
Суточная доза для всех рекомендуемых показаний к применению составлят от 120 мг (1/2 таблетки) до 480 мг (2 таблетки) в один или в два приема.
Пациенты с нарушением функции почек
Препарат Верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем (см. раздел "Особые указания").
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени метаболизм верапамила замедлен в большей или меньшей степени в зависимости от тяжести нарушения функции печени, что приводит к усилению и увеличению длительности действия верапамила. Поэтому дозу препарата Верапамил у пациентов с нарушением функции печени следует подбирать с особой осторожностью и лечение начинать с более низких доз (возможно применение лекарственных препаратов верапамила в форме таблеток немедленного высвобождения в дозировках 40 мг и 80 мг).
Побочное действие
Ниже приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы во время клинических исследований и при пострегистрационном применении верапамила.
Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль, головокружение, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, запор и боль в животе, а также брадикардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, выраженное снижение АД, «приливы» крови к коже лица, периферические отеки и повышенная утомляемость.
Нарушения со стороны иммунной системы
Частота неизвестна: гиперчувствительность
Нарушения со стороны нервной системы
Часто: головокружение, головная боль
Редко: парестезия, тремор
Частота неизвестна: экстрапирамидные нарушения, паралич (тетрапарез), судорожные припадки.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Частота неизвестна: гиперкалиемия
Нарушения психики
Редко: сонливость
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения
Редко: шум в ушах
Частота неизвестна: вертиго
Нарушения со стороны сердца
Часто: брадикардия
Нечасто: ощущение сердцебиения, тахикардия
Частота неизвестна: AV-блокада I, II, III степени, сердечная недостаточность, остановка деятельности синусового узла, синусовая брадикардия, асистолия
Нарушения со стороны сосудов
Часто: «приливы» крови к коже лица, выраженное снижение АД
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Частота неизвестна: бронхоспазм, одышка
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто: запор, тошнота
Нечасто: боль в животе
Редко: рвота
Частота неизвестна: дискомфорт в животе, гиперплазия десен, кишечная непроходимость.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Редко: гипергидроз
Частота неизвестна: ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, алопеция, зуд, кожный зуд, пурпура, макулопапулезная сыпь, крапивница
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Частота неизвестна: артралгия, мышечная слабость, миалгия
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Частота неизвестна: почечная недостаточность
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы
Частота неизвестна: эректильная дисфункция, галакторея, гинекомастия
Общие расстройства
Часто: периферические отеки
Нечасто: повышенная утомляемость
Лабораторные и инструментальные данные
Частота неизвестна: повышение концентрации пролактина, повышение активности ферментов печени
Передозировка
Клинические проявления
Выраженное снижение артериального давления; брадикардия, переходящая в AV-блокаду и остановку деятельности синусового узла; гипергликемия; ступор; метаболический ацидоз и острый респираторный дистресс синдром.
Имеются сообщения о случаях смерти в результате передозировки.
Лечение
Лечение передозировки должно носить преимущественно поддерживающий характер и быть индивидуализировано.
В случае передозировки показано промывание желудка и кишечника. Дальнейшее всасывание верапамила, находящегося в желудочно-кишечном тракте, необходимо предотвратить с помощью промывания желудка, назначения сорбента (активированный уголь) и слабительного средства.
При передозировке эффективными мероприятиями являются бета-адренергическая стимуляция и/или парентеральное введение препаратов кальция (кальция хлорид). При клинически значимых гипотензивных реакциях или AV-блокаде высокой степени следует назначить вазопрессорные препараты или электрокардиостимуляцию, соответственно.
При асистолии необходимо применять обычные меры, включая бета-адренергическую стимуляцию, другие вазопрессорные препараты или реанимационные мероприятия, также можно проводить инотропную поддержку с помощью допамина или добутамина.
Учитывая замедленное всасывание препарата пролонгированного действия, пациентам могут потребоваться наблюдение и госпитализации на срок до 48 часов.
Верапамил не удаляется при гемодиализе.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Метаболические исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизи- руется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома Р450.
Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Клинически значимые взаимодействия были отмечены при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови, поэтому необходим мониторинг пациентов на предмет лекарственных взаимодействий.
Совместное применение верапамила и лекарственного препарата, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 или является субстратом P-gp, может сопровождаться увеличением концентрации препарата. Это может повлечь за собой усиление или увеличение длительности как терапевтического, так и побочных эффектов лекарственного препарата, применяемого совместно с верапамилом.
В таблице ниже представлены данные по возможному лекарственному взаимодействию, обусловленному фармакокинетическими параметрами (где Сmax—максимальная концентрация в плазме крови, Css - средняя равновесная концентрация в плазме крови, AUC- площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время»).
Возможные виды взаимодействия
Альфа-адреноблокаторы
Празозин, Теразозин
Увеличение Сmах празозина (~40%), не влияет на Т1/2 празозина. Увеличение AUC теразозина (~24%) и Сmах (~25%). Дополнительное антигипертензивное действие
Антиаритмические средства
Флекаинид
Минимальное действие на клиренс флекаинида в плазме крови (<~10%); не влияет на клиренс верапамила в плазме крови
Хинидин
Снижение перорального клиренса хинидина(~35%). Выраженное снижение АД. Может наблюдаться отек легких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией
Средства для лечения бронхиалъной астмы
Теофиллин
Уменьшение перорального и системного клиренса (~20%). Уменьшение клиренса у курящих пациентов (~11%)
Противосудорожные/противоэпилептические средства
Карбамазепин
Увеличение AUC карбамазепина (~46%) у пациентов с устойчивой парциальной эпилепсией. Увеличение концентрации карбамазепина, что может привести к развитию таких побочных эффектов карбамазепина как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение
Фенитоин
Уменьшение концентрации верапамила в плазме крови
Антидепрессанты
Имипрамин
Увеличение AUC имипрамина(~15%). Не влияет на концентрацию активного метаболита дезипрамина.
Гипогликемические средства
Глибенкламид
Увеличение Сmах глибенкламида (~28%), AUC (~26%).
Метформин
Совместное применение верапамила с метформином может снизить эффективность метформина.
Противоподагрические средства
Колхицин
Увеличение AUC колхицина (~ в 2,0 раза) и Сmах (~ в 1,3 раза). Снизить дозу колхицина (см. инструкцию по применению колхицина). Колхицин является субстратом и для CYP3A4 и для Р- гликопротеина. Верапамил ингибирует CYP3A4 и Р-гликопротеин. При одновременном применении верапамила и колхицина ингибирование Р-гликопротеина и/или CYP3A4 верапамилом может вызвать увеличение экспозиции колхицина и значительное повышение концентрации колхицина в крови. В постмаркетинговом периоде применения получено одно сообщение о параличе (тетрапарезе), связанном с одновременным применением верапамила и колхицина (см. раздел "Побочное действие")
Противомикробные средства
Кларитромицин
Возможно повышение концентрации верапамила.
Эритромицин
Возможно повышение концентрации верапамила.
Рифампицин
Уменьшение AUC (~97%), Сmах (~94%), биодоступности (~92%) верапамила. Антигипертензивное действие верапамила может уменьшаться.
Телитромицин
Возможно повышение концентрации верапамила.
Противоопухолевые cpедства
Доксорубицин
Увеличение AUC (104%)и Сmах (61%) доксорубицины. У пациентов с мелкоклеточным раком легких
Барбитураты
Фенобарбитал
Увеличение перорального клиренса верапамила ~ в 5 раз
Бензодиазепины и другиe транквилизаторы
Буспирон
Увеличение AUC и Сmах буспирона ~ в 3,4 раза
Мидазолам
Увеличение AUC (~в 3 раза) и Сmах (~в 2 раза) мидазолама
Бета-адреноблокаторы
Метопролол
Увеличение AUC (~32,5%) и Сmах (~41%) метопролола у пациентов со стенокардией
Пропранолол
Увеличение AUC (~65%) и Сmах (~94%) пропранолола у пациентов со стенокардией
Сердечные гликозиды
Дигитоксин
Уменьшение общего клиренса(~27%) и экстраренального клиренса (~29%) дигитоксина. Снизить дозу дигоксина.
Дигоксин
Увеличение Сmах (на ~ 44%), С12h (на ~ 53%), Css (на ~ 44%) и AUC (на ~ 50%) дигоксина у здоровых добровольцев.
Антагонисты Н2 рецепторов
Циметидин
Увеличение AUC R- (~25%) и S- (~40%) верапамила с соответствующим уменьшением клиренса R- и S-верапамила.
Иммунологические/иммуносупрессивные средства
Циклоспорин
Увеличение AUC, Css, Сmах (на ~45 %) циклоспорина.
Эверолимус
Эверолимус: увеличение AUC (~в 3,5 раза) и Сmах (~в 2,3 раза).
Верапамил: увеличение Ctrough (концентрация препарата в плазме крови непосредственно перед приемом его очередной дозы) (~в 2,3 раза). Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы эверолимуса
Сиролимус
Увеличение AUC сиролимуса (~в 2,2 раза); увеличение AUC S- верапамила (~в 1,5 раза). Может понадобиться определение концентрации и титрование дозы сиролимуса
Такролимус
Возможно повышение концентрации такролимуса.
Гиполипидемические средства (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)
Аторвастатин
Возможно повышение концентрации аторвастатина в плазме крови, увеличение AUC верапамила ~ 43%.
Ловастатин
Возможно повышение концентрации ловастатина и AUC верапамила (~ 63%) и Сmах (~ 32%) в плазме крови
Симвастатин
Увеличение AUC (~ в 2,6 раза) и Сmах (~ в 4,6 раза) симвастатина
Агонисты рецепторов серотонина
Алмотриптан
Увеличение AUC (~20%) и Сmах (~24%) алмотриптана
Урикозурические средствa
Сульфинпиразон
Увеличение перорального клиренса (~ в 3 раза), снижение биодоступности (~ 60%). Антигипертензивное действие может уменьшаться
Антикоагулянты
Дабигатран
Верапамил в лекарственной форме с немедленным высвобождением. Увеличение Сmах (до 180%) и AUC (до 150%) дабигатрана.
Верапамил в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением. Увеличение Сmах (до 90%) и AUC (до 70%) дабигатрана.
Может возникнуть риск кровотечения. Возможно, потребуется снизить дозу дабигатрана при приеме внутрь с верапамилом. (См. инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Дабигатран)
Другие антикоагулянтные средства прямого действия (ППАК)
На фоне увеличения всасывания ППАК вследствие того, что они являются субстратами Р- гликопротеина, и, при определенных условиях, уменьшения элиминации ППАК, метаболизируемых изоферментом CYP3A4, возможно повышение системной биодоступности ППАК. По некоторым данным, возможно повышение риска кровотечения, особенно при наличии других факторов риска. Может возникнуть необходимость в уменьшении дозы ППАК при одновременном применении с верапамилом (схемы применения см. в инструкции по применению ППАК)
Другие сердечно-сосудистые средства
Ивабрадин
Одновременное применение с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта верапамила к ивабрадину.
Другие
Грейпфрутовый сок
Увеличение AUC R- (~49%) и S- (~37%) верапамила и Сmах R- (~75%) и S- (~51%) верапамила. Т1/2 и почечный клиренс не изменялись. Грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом.
Зверобой продырявленный
Уменьшение AUC R- (~78%) и S- (~80%) верапамила с соответствующим снижением Сmах
Другие возможные виды взаимодействия
Дабигатран
При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Сmах и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила. Наибольшее повышение указанных значений дабигатрана наблюдалось в случае, когда первая доза верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, принималась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Сmах повысилась на 180 %, a AUC - на 150 %). При применении лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Сmах повысилась на 90 %, a AUC - на 70 %), также как при применении многократных доз верапамила (Сmах повысилась на 60 %, a AUC - на 50 %), что может объясняться индукцией Р- гликопротеина в ЖКТ при длительном применении верапамила. При применении верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимого взаимодействия не наблюдалось (Сmах повышалась на 10 %, a AUC - на 20 %), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается. В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21 %, при этом увеличения риска кровотечений не было зарегистрировано. Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют, клинически значимого взаимодействия не ожидается.
Что касается пролонгации свертывания крови, то применение верапамила, как правило, не влияло на отношение плазменная концентрация-эффект дабигатрана. При совместном применении дабигатрана этексилата и верапамила не было получено каких-либо неожиданных данных, касающихся безопасности.
Средства, связывающиеся с белками плазмы крови
Верапамил как средство, в высокой степени связывающееся с белками плазмы крови, должен применяться с осторожностью при одновременном приеме с другими препаратами, обладающими подобной способностью. Возможно увеличение концентраций в плазме крови лекарственных средств, характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в том числе производных кумарина и индандиона, нестероидных противовоспалительных препаратов, хинина, салицилатов, сульфинпиразона).
Средства для ингаляционной общей анестезии
При одновременном применении средств для ингаляционной анестезии и БМКК, к которым относится верапамил, повышается риск развития брадикардии, атриовентрикулярной блокады, сердечной недостаточности, поэтому следует тщательно титровать дозу каждого средства для достижения необходимого эффекта, чтобы избежать избыточного угнетения сердечно-сосудистой системы.
Флекаинид
Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что при совместном применении верапамила и флекаинида возможно аддитивное действие со снижением сократимости миокарда, замедлением атриовентрикулярной проводимости и реполяризации миокарда.
Дизопирамид
До получения данных о возможном взаимодействии между верапамилом и дизопирамидом не следует назначать дизопирамид за 48 часов до или 24 часа после применения верапамила.
Ивабрадин
В связи с умеренным ингибирующим эффектом в отношении CYP3A4, верапамил (в дозе 120 мг 2 раза в сутки) при одновременном применении приводил к увеличению AUC ивабрадина в 2-3 раза.
Как верапамил, так и ивабрадин являются веществами, урежающими сердечный ритм, и, следовательно, совместное применение может привести к ухудшению сердечного ритма пациента. Одновременное применение верапамила с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта.
Прокаинамид, хинидин и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QT
Увеличение риска развития удлинения интервала QT.
Вальпроевая кислота
Верапамил повышает концентрацию в крови вальпроевой кислоты вследствие подавления метаболизма с участием цитохрома Р450.
Никотин
Никотин ускоряет метаболизм в печени, приводит к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшает выраженность антиангинального, антигипертензивного и антиаритмического действия.
Ранитидин
Повышается уровень концентрации верапамила в плазме крови.
Препараты кальция
Снижение эффективности верапамила.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
НПВП снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие подавления синтеза простагландинов, задержки натрия и жидкости в организме.
Симпатомиметики
Симпатомиметики снижают антигипертензивный эффект верапамила.
Эстрогены
Эстрогены снижают антигипертензивный эффект верапамила вследствие задержки жидкости в организме.
Средства для лечения ВИЧ-инфекции
Некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.
Литий
Повышение нейротоксичности лития наблюдалось во время одновременного приема верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный прием верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, регулярно принимающих литий внутрь. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих оба препарата.
Миорелаксанты
Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может усилить активность миорелаксантов (таких как кураре и деполяризирующих). Поэтому может возникнуть необходимость в снижении дозы верапамила и/или дозы препаратов, блокирующих нейромышечную проводимость, при их одновременном применении.
Ацетилсалициловая кислота (в качестве антиагрегантного средства)
Повышение риска кровоточивости.
Этанол (алкоголь)
Повышение концентрации этанола в плазме крови.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)
Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. симвастатином, аторвастатином или ловастатином) следует начинать с возможно более низких доз с постепенным их повышением в процессе терапии. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (т.е. симвастатин, аторвастатин или ловастатин), то необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови.
Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изоферментов CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.
Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры
Усиление антигипертензивного действия.
Особые указания
Острый инфаркт миокарда
Препарат следует применять с осторожностью пациентам с острым инфарктом миокарда, осложненным брадикардией, выраженным снижением АД или дисфункцией левого желудочка.
Блокада сердца/ Атриовентрикулярная блокада I степени/ Брадикардия/ Асистолия
Верапамил влияет на AV и SA узлы, замедляет AV проводимость и может вызвать развитие AV-блокады II или III степени, брадикардии и, в редких случаях, асистолии. Эти явления наиболее вероятны у пациентов с синдромом слабости синусового узла, который чаще встречается у пациентов в пожилом возрасте.
Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с брадикардией и AV-блокадой I степени. Развитие AV-блокады II или III степени, или однопучковой, двухпучковой или трехпучковой блокады ножек пучка Гиса требует прекращения приема верапамила и проведения при необходимости соответствующей терапии.
Асистолия у пациентов, не имеющих слабости синусового узла, обычно кратковременна (несколько секунд) со спонтанным восстановлением атриовентрикулярного или нормального синусового ритма. Если синусовый ритм своевременно не восстанавливается, необходимо немедленно назначить соответствующее лечение.
Фибрилляция - трепетание предсердий
Описаны случаи увеличения частоты желудочковых сокращений и развития фибрилляции желудочков после внутривенного введения верапамила пациентам с фибрилляцией предсердий и дополнительными проводящими путями (в связи с тем, что верапамил облегчает антеградное проведение по дополнительным путям).
Артериальная гипотензия
В некоторых случаях применение верапамила приводит к снижению АД, что может сопровождаться головокружением и симптоматической артериальной гипотензией. У пациентов с артериальной гипотензией снижение АД ниже исходных значений возникает редко.
Гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия
В клиническом исследовании при применении верапамила у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией отмечались тяжелые осложнения со стороны сердечнососудистой системы (отек легких, в т.ч. с летальным исходом, артериальная гипотензия, нарушения проводимости сердца).
Сердечная недостаточность
Верапамил снижает сократимость миокарда. У большинства пациентов, включая пациентов с органическими поражениями сердца, отрицательное инотропное действие верапамила ни-велируется снижением постнагрузки. Не рекомендуется применение верапамила у пациентов с фракцией выброса левого желудочка менее 35 %, клиническими признаками умеренной или тяжелой сердечной недостаточности, а также у пациентов с любой тяжестью дисфункции левого желудочка, уже получающих бета-адреноблокаторы. У пациентов с легкой и умеренной сердечной недостаточностью и фракцией выброса левого желудочка свыше 35 % необходимо добиться стабильного состояния перед началом приема верапамила и проводить соответствующую терапию в дальнейшем.
Бета-адреноблокаторы и антиаритмические средства
Взаимное усиление влияния на сердечно-сосудистую систему (атриовентрикулярная блокада высокой степени, значительное снижение ЧСС, обострение сердечной недостаточности и выраженное снижение АД). Бессимптомная брадикардия (36 уд/мин) с миграцией ритма по предсердиям наблюдалась у пациента, одновременно принимающего тимолол (бета-адреноблокатор) в форме глазных капель и верапамил внутрь.
Дигоксин
В случае одновременного приема верапамила с дигоксином следует уменьшить дозу дигоксина (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").
Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)
Описаны случаи развития миопатии/рабдомиолиза при применении ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, являющихся субстратами CYP3A4, в комбинации с верапамилом. Следует соблюдать осторожность при применении ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (такими, как симвастатин, аторвастатин или ловастатин) у пациентов, принимающих верапамил. У таких пациентов следует начинать лечение с наименьшей возможной дозы верапамила и с осторожностью увеличить дозу. Если верапамил необходимо назначить пациенту, который уже принимает ингибитор ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин или ловастатин), то может потребоваться изменение режима дозирования гиполипидемического препарата.
Нарушения нервно-мышечной передачи
Сообщалось, что верапамил снижает нервно-мышечную передачу и усиливает мышечную слабость у пациентов с мышечной дистрофией Дюшена, а также увеличивает время восстановления после введения нейромышечного блокатора векурония. Препарат Верапамил следует с особой осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, затрагивающими нервно-мышечную передачу (миастения гравис, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена).
Нарушение функции почек
Проведенные сравнительные исследования демонстрируют, что фармакокинетика верапамила остается неизменной у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Однако некоторые имеющиеся сообщения дают основания предполагать, что верапамил у пациентов с нарушениями функции почек следует применять с осторожностью и под тщательным контролем.
Верапамил не выводится при гемодиализе.
Нарушение функции печени
Поскольку верапамил в значительной степени метаболизируется в печени, следует с особой осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Описаны случаи повышения активности «печеночных» трансаминаз (ACT, АЛТ) с сопутствующим повышением активности щелочной фосфатазы и концентрации билирубина в крови или без них. Такие изменения в некоторых случаях были временными и могли исчезнуть даже при продолжении лечения верапамилом. В некоторых случаях связь гепатоцеллюлярного поражения с приемом верапамила была подтверждена повторным повышением активности «печеночных» ферментов при возобновлении приема верапамила. В половине случаев у пациентов наряду с повышением активности ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы имели место клинические симптомы (недомогание, повышение температуры тела и/или боль в правом подреберье). Рекомендуется мониторинг лабораторных показателей функции печени у пациентов, получающих верапамил.
Вспомогательные вещества
Препарат Верапамил содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат может оказывать влияние на быстроту психомоторных реакций вследствие антигипертензивного действия и в результате индивидуальной чувствительности. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Особенно это важно в начале лечения, при повышении дозы или при переходе с терапии другим препаратом и в сочетании с алкоголем. Верапамил может способствовать повышению содержания алкоголя в крови и замедлять его выведение. В связи с этим, эффекты алкоголя могут быть усилены.
Форма выпуска
Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг.
Первичная упаковка: по 10 таблеток в блистер перфорированный из алюминиевой фольги и пленки ПВХ.
Вторичная упаковка: по 2 блистера вместе с инструкцией по применению в пачку картонную.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше +25С, в оригинальной упаковке (блистер в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту
