Зонегран в Череповце

Активное вещество

Зонисамид

Латинское название

Zonisamide

Состав, дозировка, формы выпуска

Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг.

Фармакологическое действие

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitro слабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.

Механизм действия

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Фармакодинамические эффекты

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Клиническая эффективность и безопасность

Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без

Эффективность зонисамида в режиме монотерапии у пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с генерализованными тонико-клоническими приступами без четкой очаговости была показана в двойном слепом, с параллельными группами исследовании, с участием 583 взрослых пациентов по установлению не меньшей эффективности терапии препаратом Зонегран® перед терапией карбамазепином пролонгированного действия, продолжавшемся до 24 месяцев в зависимости от ответа на лечение. Осуществлялось повышение дозы до целевого значения 600 мг карбамазепина или 300 мг зонисамида. При наличии у пациентов приступов осуществлялось повышение до следующей дозы, т.е. 800 мг карбамазепина или 400 мг зонисамида. Если приступы сохранялись, то дозу увеличивали максимально до 1200 мг для карбамазепина и до 500 мг для зонисамида. Пациенты, у которых приступы отсутствовали в течение 26 недель на фоне приема целевой дозы, продолжали получать эту же дозу в течение еще 26 недель.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых

Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 недель. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300-500 мг 1 или 2 раза/сут.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет

У детей (в возрасте 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжительностью 24 недели при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более у 50% пациентов, получавших зонисамид, и у 31% пациентов, получавших плацебо.

Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали: ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления и особенно снижение массы тела могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.

Показания к применению

• монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
• в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Противопоказания

• гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или сульфонамидам;
• пациенты с аллергией на арахис или соевый белок (препарат содержит масло растительное гидрогенизированное из соевых бобов);
• тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось);
• одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;
• беременность (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).

Способ применения и особенности приема

Режим приема индивидуальный

Беременным

Женщины с сохраненным детородным потенциалом

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран^® и на протяжении 1 мес после его отмены.

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Зонегран^® рекомендуется только в случае крайней необходимости и только в случае, если потенциальная выгода превышает возможный риск для плода. Перед началом лечения пациентке необходимо проконсультироваться со специалистом в отношении возможного влияния препарата Зонегран^® на плод. Женщины, планирующие беременность, должны проконсультироваться с врачом для переоценки лечения препаратом Зонегран^® и рассмотреть другие варианты терапии.

Как и с другими ПЭП, следует избегать внезапной отмены зонисамида, т.к. это может привести к усилению приступов, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и ребенка. Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия ПЭП сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.

Беременность

Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран^® у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.

Данные регистрового исследования предполагают увеличение доли младенцев, рожденных с низкой массой тела (от примерно 5 до 8%), досрочно (от примерно 8 до 10%) или малого размера для гестационного возраста (от примерно 7 до 12%) по сравнению с монотерапией ламотриджином.

Зонегран^® не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости и только в тех случаях, когда потенциальные преимущества преобладают над возможным риском для плода. Если Зонегран^® прописывается пациентке во время беременности, необходимо предоставить ей полную информацию о возможном риске для плода. Также рекомендуется назначать минимальную эффективную дозу и вести тщательное наблюдение.

Грудное вскармливание

Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата Зонегран^® у кормящих матерей. Вследствие длительного T_1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.

Фертильность

Клинические данные о воздействии зонисамида на фертильность человека недоступны. Исследования на животных выявили изменения в параметрах фертильности.

Побочные эффекты

Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.

Совместимость с другими препаратами

Влияние препарата Зонегран^® на ферменты системы цитохрома Р450

Исследования in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека показали отсутствие либо незначительное (<25%) ингибирование изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови, в 2 раза и более превышающих терапевтические. Маловероятно, что Зонегран^® будет влиять на фармакокинетику других ЛС через механизмы, связанные с цитохромом P450, что продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина. 

Потенциально возможное влияние препарата Зонегран^® на действие других ЛС

Другие ПЭП. У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран^® не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.

Пероральные контрацептивы. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев прием препарата Зонегран^® в равновесной дозировке не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных пероральных контрацептивах.

Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран^® с ингибиторами карбоангидразы (например, топирамат и ацетазоламид), т.к. недостаточно данных для того чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. «Особые указания»).

Зонегран^®не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (см. «Особые указания»).

Субстраты P-gp. Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с IC₅₀ — 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают ЛС, являющиеся субстратами P-gp (например, дигоксин, хинидин).

Потенциально возможное влияние других ЛС на действие препарата Зонегран^®

В клинических исследованиях при одновременном применении с ламотриджином не выявлено влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата Зонегран^® с ЛС, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.

Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 (восстановительное расщепление), а также с участием N-ацетилтрансфераз и через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:

- индукторы ферментов. Воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме ЛС, повышающих активность цитохрома CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран^® добавляется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении ЛС, индуцирующих изофермент CYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран^®). Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран^®, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран^®;

- ингибиторы изофермента CYP3A4. Клинические данные не показали значимое влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимое воздействие на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменение режима дозирования препарата Зонегран^® при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.

Передозировка

Симптомы: отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки препаратом Зонегран® у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях, передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.

Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100.1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препаратом Зонегран® и клоназепамом. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.

Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препаратом Зонегран® не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный Т1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.

Производитель

ЭЙСАЙ МАНУФЭКЧУРИНГ ЛТД

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Хранение

При температуре не выше 30 °C.

Срок годности - 3 года.