Торговое наименование
Валз Комби
Международное непатентованное наименование
Амлодипин + валсартан
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
1 таблетка 10 мг + 160 мг содержит:
Действующие вещества: амлодипина безилат - 13,90 мг, в пересчете на амлодипин основание - 10,00 мг, валсартан – 160,00 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, (тип 101) – 50,50 мг, повидон (К30) – 17,00 мг, кроскармеллоза натрия – 17,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) – 76,84 мг, тальк – 4,08 мг, магния стеарат – 2,04 мг;
Состав оболочки: Опадрай белый 03B28796 (гипромеллоза – 6,400 мг, титана диоксид (Е171) – 3,200 мг, макрогол 400 – 0,640 мг) – 10,24 мг.
Описание
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета с гравировкой «3» на одной стороне и «LD» на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антагонисты рецепторов ангиотензина II, комбинации; антагонисты рецепторов ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов.
Код АТХ
C09DB01
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат Валз Комби является комбинацией двух гипотензивных компонентов с дополняющим друг друга механизмом контроля артериального давления (АД) у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией (АГ): амлодипин, производное дигидропиридина, относится к классу блокаторов «медленных» кальциевых каналов (БМКК) и валсартан - к классу антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Комбинация этих компонентов обладает взаимно дополняющим антигипертензивным действием, что приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с таковым на фоне монотерапии каждым препаратом.
Амлодипин
Амлодипин, входящий в состав препарата Валз Комби, ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина связан с прямым расслабляющим эффектом на гладкомышечные волокна сосудов, вызывающим уменьшение периферического сосудистого сопротивления и снижение АД. Экспериментальные данные показывают, что амлодипин связывается дигидро- и недигидропиридиновыми активными центрами рецептора. Механизм сокращения миокарда и гладкомышечных волокон сосудов зависит от поступления ионов кальция из межклеточного пространства через специфические ионные каналы.
После приема в терапевтических дозах у пациентов с АГ амлодипин вызывает вазодилатацию, приводящую к снижению АД (в положении стоя и лежа). Снижение АД не сопровождается существенным изменением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и концентрации катехоламинов при длительном применении. Концентрация в плазме крови коррелирует с эффектом как у молодых, так и у пожилых пациентов. При АГ у пациентов с нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводит к уменьшению сопротивления почечных сосудов, повышению скорости клубочковой фильтрации и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции и выраженности протеинурии.
Так же, как и при применении других БМКК, прием амлодипина у пациентов с нормальной функцией левого желудочка (ЛЖ) вызывал изменение гемодинамических показателей функции сердца в покое и при физической нагрузке: отмечалось небольшое повышение сердечного индекса без значительного влияния на максимальную скорость нарастания давления в ЛЖ (dP/dt) и конечное диастолическое давление и объем. Гемодинамические исследования у интактных животных и здоровых добровольцев показали, что снижение АД под влиянием амлодипина в диапазоне терапевтических доз не сопровождается отрицательным инотропным действием даже при одновременном применении с βадреноблокаторами у человека.
Амлодипин не изменяет функцию синоатриального узла или атриовентрикулярную проводимость у интактных животных и здоровых добровольцев. В клинических исследованиях при применении амлодипина в комбинации с β-адреноблокаторами у пациентов с АГ или со стенокардией снижение АД не сопровождается нежелательными изменениями параметров электрокардиограммы (ЭКГ). Доказана клиническая эффективность амлодипина у пациентов с хронической стабильной стенокардией, вазоспастической стенокардией и ангиографически подтвержденным поражением коронарных артерий.
Валсартан
Валсартан – активный специфичный АРА II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ1, которые ответственны за известные эффекты ангиотензина II. Увеличение плазменной концентрации свободного ангиотензина II вследствие блокады АТ1-рецепторов под влиянием валсартана может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, которые противодействуют эффектам стимуляции АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет сколько-нибудь выраженной агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ1 примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), также известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и вызывает разрушение брадикинина.
Так как при применении АРА II не происходит ингибирование АПФ и накопление брадикинина или субстанции Р, развитие сухого кашля маловероятно. В сравнительных клинических исследованиях валсартана с ингибитором АПФ частота развития сухого кашля была достоверно ниже (р<0,05) у пациентов, получавших валсартан (у 2,6% пациентов, получавших валсартан, и у 7,9% -получавших ингибитор АПФ). В клиническом исследовании частота развития сухого кашля при применении валсартана или тиазидноrо диуретика у пациентов с сухим кашлем на фоне предшествующей терапии ингибитором АПФ составила 19,5% и 19,0% соответственно по сравнению с 68,5% пациентов, которые получали ингибитор АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, имеющие важное значение для регуляции функций сердечно-сосудистой системы. Снижение АД на фоне терапии валсартаном у пациентов с АГ не сопровождается изменением ЧСС.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект после однократного приема валсартана внутрь развивается через 2 часа, максимальный эффект при этом достигается в пределах 4–6 часов. Длительность антигипертензивного эффекта составляет 24 часа. При повторном применении максимальное снижение АД вне зависимости от принятой дозы обычно достигается в пределах 2–4 недель и сохраняется на достигнутом уровне на фоне длительной терапии. Резкое прекращение приема валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями. Применение валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (функциональные классы II-IV по классификации NУНА) приводит к значительному уменьшению числа госпитализаций. Этот эффект максимально выражен у пациентов, не получающих ингибиторы АПФ или β-адреноблокаторы. У пациентов с клинически стабильной левожелудочковой недостаточностью или нарушением функции ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда терапия валсартаном приводит к уменьшению сердечнососудистой смертности.
Фармакокинетика
Линейность
Фармакокинетика валсартана и амлодипина характеризуется линейностью.
Амлодипин
Всасывание
Всасывание После приема внутрь в терапевтических дозах максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 6–12 ч. Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Распределение
Всасывание После приема внутрь в терапевтических дозах максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 6–12 ч. Величина абсолютной биодоступности составляет в среднем 64–80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Метаболизм
Амлодипин интенсивно (приблизительно 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.
Выведение
Выведение амлодипина из плазмы крови носит двухфазный характер с периодом полувыведения (T1/2) приблизительно от 30 до 50 ч. Равновесная концентрация в плазме крови достигается после продолжительного применения в течение 7–8 дней. 10% неизмененного амлодипина и 60% амлодипина в виде метаболитов выводится почками.
Валсартан
Всасывание
После приема внутрь Cmax валсартана в плазме крови достигается через 2–4 часа. Средняя абсолютная биодоступность — 23%.
При приеме валсартана с пищей отмечается снижение биодоступности (по значению площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) на 40% и максимальной концентрации (Cmax)в плазме крови почти на 50%, хотя приблизительно через 8 ч после приема препарата концентрации валсартана в плазме крови сходны у пациентов, принимавших его с пищей, и в группе, принимавшей натощак. Уменьшение AUC, однако, не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта, в связи с чем валсартан можно принимать вне зависимости от времени приема пищи.
Распределение
Объем распределния (Vd) валсартана в равновесном состоянии после внутривенного введения (в/в) составлял около 17 л, что указывает на отсутствие экстенсивного распределения препарата в тканях. Валсартан в значительной степени связывается с белками сыворотки крови (94–97%), преимущественно с альбуминами.
Метаболизм
Валсартан не подвергается выраженному метаболизму (около 20% принятой дозы определяется в виде метаболитов). Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее чем 10% от AUC валсартана). Этот метаболит фармакологически неактивен.
Выведение
Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T1/2α <1 ч и T1/2β — около 9 ч). Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83% дозы) и почками (около 13% дозы). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/ч, почечный клиренс — 0,62 л/ч (около 30% общего клиренса). T1/2 валсартана составляет 6 ч.
Амлодипин + Валсартан
После приема внутрь препарата Валз Комби Cmax валсартана и амлодипина достигаются через 3 и 6–8 ч, соответственно. Скорость и степень всасывания из препарата Валз Комби эквивалентны биодоступности валсартана и амлодипина при приеме каждого из них в виде отдельных таблеток.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Дети и подростки < 18 лет
Фармакокинетические особенности применения препарата Валз Комби у детей до 18 лет не установлены.
Пациенты пожилого возраста (> 65 лет)
Время достижения Cmax амлодипина в плазме крови у молодых и пожилых пациентов одинаково. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина незначительно снижен, что приводит к увеличению AUC и T1/2. У пациентов пожилого возраста системная экспозиция валсартана несколько более выражена, чем у пациентов молодого возраста, что не является клинически значимым.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетические параметры амлодипина существенно не изменяются. Не выявлено корреляции между функцией почек (определяемой по величине скорости клубочковой фильтрации (СКФ)) и системной экспозицией валсартана (AUC) у пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с нарушением функции печени отмечено снижение клиренса амлодипина, что приводит к повышению AUC приблизительно на 40–60%. В среднем у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней (класс А и В по классификации ЧайлдПью) степени биодоступность (AUC) валсартана удваивается по сравнению со здоровыми добровольцами (соответствующего возраста, пола и массы тела). Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с заболеваниями печени.
Показания к применению
Артериальная гипертензия (для пациентов, которым показана комбинированная терапия).
Противопоказания
- гиперчувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина, валсартану или к любому из вспомогательных веществ;
- наследственный ангионевротический отек, либо отек у пациентов на фоне предшествующей терапии АРА II;
- тяжелая (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степень нарушений функции печени, билиарный цирроз, холестаз;
- тяжелые нарушения функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела), гемодиализ;
- беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания;
- тяжелая артериальная гипотензия (систолическое АД < 90 мм. рт. ст.), коллапс;
- шоковое состояние, в том числе кардиогенный шок;
- обструкция выносящего тракта левого желудочка;
- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
- одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);
- одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
- дети и подростки до 18 лет (безопасность применения не установлена).
С осторожностью
- гиперкалиемия, дефицит в организме натрия и/или уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК);
- одновременное применение с калийсодержащими пищевыми добавками, калийсберегающими диуретиками, заменителями соли, а также другими препаратами, которые могут увеличивать содержание калия;
- односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
- митральный или аортальный стеноз и гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
- хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NУНА;
- острый коронарный синдром, состояние после недавно перенесенного острого инфаркта миокарда;
- нарушение функции печени легкой и средней степени по классификации ЧайлдПью, обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
- одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Резюме рисков
Как для любого другого препарата, оказывающего прямое действие на РААС, противопоказано применение препарата Валз Комби при беременности. Учитывая механизм действия АРА II, нельзя исключить риск для плода.
Известно, что применение ингибиторов АПФ (класс специфичных лекарственных средств, действующих на РААС) во II и III триместрах беременности приводит к поражению и гибели плода. По данным ретроспективного анализа применение ингибиторов АПФ в I триместре беременности ассоциируется с потенциальным риском возникновения пороков развития плода. При непреднамеренном приеме валсартана беременными описаны случаи самопроизвольного прерывания беременности, маловодия и нарушения функции почек у новорожденных.
Данных о применении амлодипина у беременных недостаточно, чтобы судить о его воздействии на плод. В доклинических исследованиях при применении амлодипина у животных в дозах, в 8 раз превышающих максимальную рекомендованную дозу 10 мг, продемонстрирована репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.
В случае если беременность диагностирована в период лечения препаратом Валз Комби, препарат следует отменить как можно раньше.
Клинические аспекты
Материнский и/или эмбриофетальный риск, ассоциированный с заболеванием
Артериальная гипертензия при беременности увеличивает риск развития преэклампсии, гестационного сахарного диабета, преждевременных родов, а также осложнений в родах (например, необходимость кесарева сечения, развитие послеродового кровотечения). При артериальной гипертензии увеличивается риск задержки внутриутробного развития плода и внутриутробной гибели плода.
Риск со стороны плода/новорожденного
Маловодие у беременных, принимающих препараты, влияющие на РААС во II и III триместрах, может приводить к ухудшению функции почек плода, что в результате приводит к анурии и почечной недостаточности, гипоплазии легких плода, деформации скелета плода, включая гипоплазию костей черепа, артериальной гипотензии и гибели плода.
При непреднамеренном приеме препаратов АРА при беременности следует рассмотреть вопрос о необходимости соответствующего мониторинга состояния плода. Новорожденных, матери которых получали терапию АРА, следует тщательно наблюдать относительно развития артериальной гипотензии.
Данные доклинических исследований
Амлодипин
Не отмечено явлений тератогенности или эмбриофетальной токсичности при применении амлодипина малеата внутрь при беременности у крыс и кроликов в дозах 10 мг амлодипина малеата/кг в сутки во время основных периодов органогенеза. Размер потомства, однако, значительно уменьшался (приблизительно на 50%), а частота внутриутробной гибели потомства увеличивалась (приблизительно в 5 раз). При применении в указанных дозах амлодипин также увеличивал продолжительность гестации и родов у крыс.
Валсартан и амлодипин
В изучении эмбриофетального развития у крыс с применением амлодипина и валсартана внутрь в суточных дозах 5+80 мг/кг, 10+160 мг/кг и 20+320 мг/кг при высоких дозах отмечены эффекты как со стороны матери, так и плода (задержка развития и отклонения в развитии были отмечены на фоне значимой материнской токсичности). Доза, не сопровождающаяся побочным влиянием на эмбриофетальное развитие, составляет 10+160 мг амлодипина и валсартана в сутки соответственно. Данные дозы в 4,3 и 2,7 раз превышают системную экспозицию у человека при применении в максимальной рекомендованной суточной дозе (10+320 мг для пациента с массой тела 60 кг).
Валсартан
При изучении эмбриофетального развития у мышей, кроликов и крыс наблюдалась фетотоксичность, которая ассоциировалась с материнской токсичностью у крыс при применении валсартана в суточной дозе 600 мг/кг в сутки, что приблизительно в 18 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг), и кроликов при применении валсартана в суточной дозе 10 мг/кг, что приблизительно в 0,6 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг). Не отмечено явлений материнской токсичности или фетотоксичности при применении у мышей в суточных дозах до 600 мг/кг, что приблизительно в 9 раз превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета мг/кг массы тела (расчет предполагает суточную дозу 320 мг внутрь для пациента с массой тела 60 кг).
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком. Отмечено выделение амлодипина с грудным молоком. Подсчитано, что младенец получает в пределах 3-7%, максимально 15% от материнской дозы. Влияние амлодипина на младенцев не изучено. В доклинических исследованиях отмечено выделение валсартана с молоком лактирующих крыс. Применение препарата во время грудного вскармливания противопоказано.
Фертильность
Данных о влиянии амлодипина и валсартана на фертильность у человека нет. В доклинических исследованиях не отмечено влияния амлодипина или валсартана на фертильность у крыс.
Пациентки и пациенты с сохраненным репродуктивным потенциалом
Как и любой другой препарат, оказывающий прямое действие на РААС, препарат Валз Комби не следует применять у женщин, планирующих беременность. При выборе любого препарата, воздействующего на РААС, врачу следует проинформировать пациентку с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске применения препарата во время беременности.
Способ применения и дозы
Внутрь, запивая небольшим количеством воды, 1 раз в сутки независимо от времени приема пищи.
Рекомендуемая суточная доза — 1 таблетка, содержащая амлодипин + валсартан в дозе 5 мг + 80 мг, 5 мг +160 мг или 10 мг + 160 мг. Начинать прием препарата рекомендовано с дозы 5 мг + 80 мг один раз в сутки. Увеличивать дозу можно через 1-2 недели после начала терапии. Пациентам, у которых не удается достичь адекватного контроля АД, суточная доза препарата может быть постепенно увеличена под наблюдением врача: рекомендуемая максимальная суточная доза (по амлодипину) 10 мг + 160 мг; максимальная суточная доза препарата: 10 мг + 320 мг (2 таблетки препарата Валз Комби в дозировке 5 мг + 160 мг 1 раз в сутки).
Для пациентов пожилого возраста (> 65 лет) и для пациентов с нарушениями функции печени или заболеваниями печени без явлений холестаза возможно уменьшение начальной дозы препарата до содержащей наименьшую дозу амлодипина, т.е. 1 таблетка, содержащая комбинацию амлодипин + валсартан в дозе 5 мг + 80 мг или 5 мг + 160 мг. Для пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин) коррекции начальной дозы не требуется.
Дети
Безопасность и эффективность препарата Валз Комби у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
Побочное действие
Безопасность применения комбинации амлодипин + валсартан оценена более чем у 2613 пациентов.
Нежелательные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 <1/10); нечасто (≥ 1/1000 <1/100); редко (≥ 1/10000 <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).
В пределах каждой группы, выделенной по частоте встречаемости, нежелательные реакции распределены в порядке уменьшения их значимости.
Амлодипин + валсартан
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - назофарингит, грипп.
Нарушения со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипокалиемия; нечасто - анорексия, гиперкальциемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипонатриемия.
Нарушения психики: редко - тревожность.
Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - нарушения координации, головокружение, сонливость, постуральное головокружение, парестезии.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения; редко - нарушение зрения.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго; редко - шум в ушах.
Нарушения со стороны сердца: нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения; редко - синкопальное состояние.
Нарушения со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия; редко - выраженное снижение АД.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - кашель, боль в глотке и гортани.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота, боль в животе, запор, сухость слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - эритема, кожная сыпь; редко - экзантема, гипергидроз, кожный зуд.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - припухлость суставов, боль в спине, артралгия; редко - мышечные спазмы, ощущение тяжести во всем теле.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - поллакиурия, полиурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - эректильная дисфункция.
Общие расстройства: часто - пастозность, отек лица, астения, периферические отеки, повышенная утомляемость, «приливы» крови к лицу, астения, чувство жара. В сравнительных и плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота периферических отеков была ниже у пациентов, получавших комбинацию амлодипина с валсартаном (5,8%), чем у пациентов, получавших монотерапию амлодипином (9%).
Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации азота мочевины в крови (более 3,1 ммоль/л) наблюдалось незначительно чаще в группах, получавших амлодипин + валсартан (5,5%) и валсартан в виде монотерапии (5,5%), по сравнению с группой, получавшей плацебо (4,5%).
Нежелательные реакции (НР), характерные для каждого из компонентов, могут иметь место при применении препарата Валз Комби, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях.
Амлодипин
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - лейкопения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипергликемия.
Нарушения психики: нечасто – депрессия, бессонница/нарушения сна, лабильность настроения; редко – спутанность сознания.
Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль, сонливость; нечасто – нарушение вкуса, парестезия, обморок, тремор, гипестезии; очень редко – мышечный гипертонус, периферическая нейропатия, нейропатия; частота неизвестна – экстрапирамидные симптомы.
Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - ухудшение зрения, нарушение зрения.
Нарушения со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения; очень редко – аритмии (включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий), инфаркт миокарда.
Нарушения со стороны сосудов: часто – «приливы» крови к коже лица; нечасто – выраженное снижение АД; очень редко - васкулит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, ринит; очень редко – кашель.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто – чувство дискомфорта в животе, боль в верхней части живота, тошнота; нечасто – изменение стула, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота; очень редко – гастрит, гиперплазия десен, панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко – повышение активности «печеночных» ферментов, включая повышение концентрации билирубина в сыворотке крови (обычно связанное с холестазом), гепатит, внутрипеченочный холестаз, желтуха.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – алопеция, экзантема, гипергидроз, пурпура, изменение цвета кожи, фотосенсибилизация, кожный зуд, кожная сыпь; очень редко – ангионевротический отек (отек Квинке), крапивница, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто – отек лодыжек; нечасто – артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – нарушения мочеиспускания, никтурия, поллакиурия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция, гинекомастия.
Общие расстройства: часто – повышенная утомляемость, отеки; нечасто – астения, дискомфорт, недомогание, некардиогенная боль в сердце, боль различной локализации.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение или снижение массы тела.
Валсартан
Ниже приведены НР, выявленные у пациентов с артериальной гипертензией в ходе клинических исследований, а также в клинической практике и лабораторных исследованиях. Для НР, выявленных в клинической практике и лабораторных исследованиях, установить частоту встречаемости невозможно, поэтому для этих НР указано: «частота неизвестна».
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна – снижение гемоглобина и гематокрита, нейтропения, тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, включая сывороточную болезнь.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго.
Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна – васкулит.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – кашель.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто – абдоминальный дискомфорта, боль в верхней части живота.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – нарушение функции печени, повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в плазме крови.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна – ангионевротический отек, буллезный дерматит, кожный зуд, кожная сыпь.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: частота неизвестна – миалгия.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна – повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность.
Общие расстройства: нечасто – повышенная утомляемость, астения.
Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна – повышение содержания калия в плазме крови.
Если любые из указанных в инструкции нежелательный реакций усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
Симптомы
Данные о случаях передозировки препаратом в настоящее время отсутствуют. При передозировке валсартаном основным симптомом, предположительно, является выраженная артериальная гипотензия, сопровождающаяся головокружением. При развитии клинически выраженной артериальной гипотензии при передозировке амлодипином необходимы активные меры по поддержанию функции сердечно-сосудистой системы, включая частый контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, положение с приподнятым ножным концом и тщательный контроль ОЦК и диуреза.
Лечение
В случае, если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту или провести промывание желудка. Применение активированного угля у здоровых добровольцев непосредственно после или в течение 2 часов после приема амлодипина значительно уменьшало его абсорбцию. При отсутствии противопоказаний с целью восстановления сосудистого тонуса и АД возможно применение (с осторожностью) вазоконстриктора. Внутривенное введение глюконата кальция может быть эффективным для купирования эффектов блокады кальциевых каналов. Выведение валсартана и амлодипина при гемодиализе маловероятно.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Амлодипин
Другие гипотензивные и антиангинальные препараты
Амлодипин может безопасно применяться для лечения артериальной гипертензии вместе с тиазидными диуретиками, бета-адреноблокаторами или ингибиторами АПФ. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять в сочетании с другими антиангинальными средствами, например, с нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами. Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БМКК при совместном применении с тиазидными и «петлевыми» диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами.
Этанол, барбитураты, нейролептики, антидепрессанты, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии
Возможно усиление антигипертензивного действия производных дигидропиридина и увеличение риска ортостатической гипотензии.
Другие препараты, способные снижать артериальное давление
Можно ожидать, что некоторые препараты (например, баклофен и амифостин), благодаря своим фармакологическим свойствам, будут усиливать антигипертензивное действие амлодипина. Необходим контроль АД и функции почек, а также коррекция дозы амлодипина в случае необходимости.
Кортикостероиды (минерало- и глюкокортикостероиды), тетракозактид
Снижение антигипертензивного действия амлодипина (из-за задержки жидкости и ионов натрия в результате действия кортикостероидов).
Препараты кальция
Препараты кальция могут уменьшить эффект БМКК.
Дантролен (при в/в введении)
В экспериментах на животных после введения верапамила и дантролена (внутривенно) наблюдались случаи фибрилляции желудочков с летальным исходом и сердечнососудистой недостаточности, ассоциированной с гиперкалиемией. Учитывая риск развития гиперкалиемии, следует избегать одновременного применения БМКК (в т.ч. амлодипина) и дантролена у пациентов со злокачественной гипертермией.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику амлодипина
Ингибиторы изофермента CYP3A4
При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пожилых пациентов (от 69 до 87 лет) с артериальной гипертензией, отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениями экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Клиническое значение этих эффектов неясно.
Ритонавир (мощный ингибитор изофермента CYP3A4) увеличивает плазменные концентрации БМКК, в том числе амлодипина. Не исключено, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут в большей степени увеличивать концентрацию амлодипина в плазме крови, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4 (особенно у пожилых пациентов).
Кларитромицин
Кларитромицин является ингибитором изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения артериального давления. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Индукторы изофермента CYP3A4
Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Следует с осторожностью применять амлодипин одновременно с индукторами изофермента CYP3A4 (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, примидон, рифампицин, препараты Зверобоя продырявленного) тщательно контролировать АД при их одновременном применении (возможно ослабление антигипертензивного действия амлодипина).
Грейпфрутовый сок
Одновременный однократный прием 240 мл грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее, не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, так как при генетическом полиморфизме изофермента цитохрома Р450 возможно повышение биодоступности амлодипина и, вследствие этого, усиление его антигипертензивного действия.
Алюминий- или магнийсодержащие антациды
При однократном совместном приеме не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина.
Силденафил
Однократный прием 100 мг силденафила у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.
Циметидин
Циметидин не влияет на фармакокинетику амлодипина.
Влияние амлодипина на фармакокинетику других лекарственных средств
Симвастатин
Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. В таких случаях следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг.
Аторвастатин
Повторное совместное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями фармакокинетических показателей AUC (увеличение в среднем на 18%) Cmax и TCmax аторвастатина.
Циклоспорин
Исследование одновременного применения амлодипина и циклоспорина у здоровых добровольцев и всех групп пациентов, за исключением пациентов после трансплантации почки, не проводилось. Различные исследования взаимодействия амлодипина с циклоспорином у пациентов после трансплантации почки показывают, что применение данной комбинации может не приводить к какому-либо эффекту либо повышать минимальную концентрацию циклоспорина в различной степени до 40%. Следует принимать во внимание эти данные и контролировать концентрацию циклоспорина у этой группы пациентов при одновременном применении циклоспорина и амлодипина.
Такролимус
При одновременном применении с амлодипином существует риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того, чтобы избежать токсичности этого препарата при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.
Ингибиторы mTOR (mammalion Target of Rapamycin – мишень рапамицина в клетках млекопитающих)
Ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) являются субстратами CYP3A4. Поскольку амлодипин является слабым ингибитором CYP3A4, при совместном применении может увеличиваться экспозиция ингибиторов mTOR.
Этанол
Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.
Препараты лития
При совместном применении БМКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления их нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).
Дигоксин
Амлодипин не оказывает влияние на концентрацию дигоксина в сыворотке крови и его почечный клиренс у здоровых добровольцев. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание дигоксина с белками плазмы крови.
Варфарин
Амлодипин не оказывает существенное влияние на действие варфарина (протромбиновое время). В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание варфарина с белками плазмы крови.
Фенитоин
В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание с белками плазмы крови фенитоина.
Прочие взаимодействия
Амлодипин может безопасно применяться одновременно с антибиотиками и гипогликемическими средствами для приема внутрь.
В отличие от других БМКК, не было обнаружено клинически значимого взаимодействия амлодипина при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), в том числе с индометацином. В исследованиях in vitro амлодипин не влиял на связывание индометацина с белками плазмы крови. Хотя при изучении амлодипина отрицательного инотропного действия обычно не наблюдалось, тем не менее, некоторые БМКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических средств, вызывающих удлинение интервала QT (например, амиодарона и хинидина).
Валсартан
Установлено, что при монотерапии валсартаном отсутствуют клинически значимые взаимодействия со следующими лекарственными средствами: циметидином, варфарином, фуросемидом, дигоксином, атенололом, индометацином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, глибенкламидом.
Двойная блокада РААС
Одновременное применение АРА II, включая валсартан, с другими средствами, оказывающими влияние на РААС (такими как ингибиторы АПФ и алискирен), связано с повышенной частотой развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и изменений функции почек по сравнению с монотерапией. Рекомендуется проводить контроль артериального давления, функции почек и содержания электролитов у пациентов, принимающих валсартан и другие лекарственные средства, оказывающие влияние на РААС.
Одновременное применение АРА II с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
У детей и подростков артериальная гипертензия часто связана с нарушением функции почек. Рекомендовано с осторожностью применять валсартан одновременно с другими препаратами, влияющими на РААС, у пациентов данной категории, т.к. это может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови. Следует проводить регулярный контроль функции почек и содержания калия в сыворотке крови у пациентов данной группы.
Лекарственные средства, которые могут привести к увеличению содержания калия в плазме крови
Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (в т.ч. спиронолактона, эплеренона, триамтерена, амилорида), препаратов калия калийсодержащих заменителей пищевой соли и других лекарственных препаратов, способных увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая гепарин), может привести к увеличению содержания калия в сыворотке крови, и у пациентов с сердечной недостаточностью к увеличению концентрации креатинина сыворотки крови. Если такое комбинированное лечение признано необходимым, следует соблюдать осторожность.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
При одновременном применении с НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах (> 3 г в сутки), возможно уменьшение антигипертензивного действия валсартана. При применении АРА II одновременно с НПВП возможно ухудшение функции почек и увеличение содержания калия в плазме крови. При необходимости одновременного применения валсартана и НПВП до начала лечения необходимо провести оценку функции почек и коррекцию нарушений водно-электролитного баланса.
Белки-переносчики
По результатам исследования in vitro на культурах печени валсартан является субстратом для белков-переносчиков ОАТР1В1 и MRP2. Одновременное применение валсартана с ингибиторами белка-переносчика ОАТР1В1 (рифампицин, циклоспорин) и с ингибитором белка-переносчика MRP2 (ритонавир) может увеличить системную экспозицию валсартана (Сmax и AUC).
Препараты лития
При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и усиление, в связи с этим, токсических проявлений, поэтому рекомендуется проводить контроль содержания лития в сыворотке крови. Риск токсических проявлений, связанных с применением лития, может дополнительно увеличиваться при одновременном применении с препаратом валсартан и диуретиками.
Особые указания
Дефицит натрия и/или уменьшение ОЦК
В плацебо-контролируемых исследованиях при применении препарата у пациентов с неосложненной АГ в 0,4% случаев наблюдалась выраженная артериальная гипотензия. У пациентов с активированной РААС (например, при дефиците ОЦК и/или натрия у пациентов, получающих высокие дозы диуретиков), при приеме АРА II, возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Перед началом лечения препаратом Валз Комби следует провести коррекцию содержания натрия и/или ОЦК или начинать терапию под тщательным медицинским наблюдением.
В случае возникновения выраженного снижения АД пациента следует уложить с приподнятым ножным концом, при необходимости провести в/в инфузию 0,9% раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Валз Комби может быть продолжено.
Гиперкалиемия
При одновременном применении препарата с биологически активными добавками, содержащими калий, калий сберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями соли или с другими препаратами, которые могут вызывать повышение содержания калия в крови (например, с гепарином), следует соблюдать осторожность и проводить регулярный контроль содержания калия в крови.
Стеноз почечной артерии
У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки прием препарата Валз Комби может сопровождаться повышением концентраций мочевины и креатинина в сыворотке крови, в связи с чем препарат следует с осторожностью применять у данной категории пациентов.
Нарушения функции почек
Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени. Одновременное применение АРА II, в том числе валсартана, или ингибиторов АПФ с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2). Нет данных по применению препарата у пациентов с трансплантированной почкой.
Нарушения функции печени
Валсартан выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник с желчью, в то время как амлодипин интенсивно метаболизируется в печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Валз Комби у пациентов с заболеваниями печени (особенно при обструктивных заболеваниях желчевыводящих путей), сопровождающихся нарушениями функции печени.
Ангионевротический отек
При применении валсартана отмечено развитие ангионевротического отека, в том числе отека гортани и голосовых связок, приводящее к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка; у некоторых из таких пациентов отмечено развитие ангионевротического отека в анамнезе при применении других лекарственных препаратов, в том числе ингибиторов АПФ. В случае развития ангионевротического отека терапию препаратом следует незамедлительно прекратить без повторного возобновления.
Сердечная недостаточность, состояние после перенесенного инфаркта миокарда
В целом, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NУНА следует с осторожностью применять блокаторы «медленных» кальциевых каналов.
Применение ингибиторов АПФ или АРА II в случаях, когда состояние функции почек зависит от активности РААС (например, у пациентов с сердечной недостаточностью) ассоциировалось с развитием олигурии и/или прогрессирующей азотемии, в редких случаях приводило к острой почечной недостаточности и/или летальному исходу. При оценке состояния пациента с острой сердечно-сосудистой недостаточностью во всех случаях следует определять состояние функции почек.
Острый инфаркт миокарда
В начале терапии амлодипином (или при увеличении его дозы) возможно усугубление стенокардии и развитие острого инфаркта миокарда, в особенности у пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Отсутствуют данные о влиянии препарата Валз Комби на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
В связи с возможным возникновением головокружения или повышенной утомляемости следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта или работе с механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10мг + 160 мг.
По 7 или 14 таблеток в блистер из ПВХ/ПВДХ/Ал. По 4 блистера по 7 таблеток; по 2 или 7 блистеров по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению в пачку картонную с контролем первого вскрытия.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30С. Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
